Annons

Medicin: Snabbt pris för fundamental upptäckt

För åtta år sedan upptäckte två amerikanska genetiker att RNA kan stänga av gener.

Årets Nobelpris i medicin eller fysiologi är i allra högsta grad ett fysiologipris, men det kan i framtiden få medicinska konsekvenser. De båda amerikanerna Andrew Fire och Craig Mello belönas för att de har visat hur korta bitar av dubbelsträngat RNA kan släcka en viss gen. Mekanismen kallas RNA-interferens, förkortat RNAi. Från att tidigare ha setts som en ganska tråkig transportmolekyl visar sig RNA aktivt utöva viktiga styrfunktioner i våra celler.

Upptäckten visar att det går att styra gener på en annan nivå än vad man tidigare trott, utan att blanda in proteiner.

- Det är ett otroligt bra pris! Upptäckten innebär ett paradigmskifte och resultaten står sig tveklöst. Och det är roligt att inte alla medicinpris går till 20 år gamla upptäckter, säger Erna Möller, professor i klinisk immunologi vid Karolinska Institutet och ledamot av Nobelkommittén.

Ett tydligt resultat är att läroböckerna i biologi kommer att behöva skrivas om. Och i framtiden finns förhoppningen att de nya kunskaperna ska kunna leda till nya läkemedel.

Växtforskare banade vägen

Det var år 1990 som botaniker rapporterade underliga resultat efter experiment med växter. För att förstärka den lila färgen hos petunior sprutade forskarna in en gen som styr bildningen av pigment. Men i stället för att få intensivare färg blev blommorna helt färglösa. Man misstänkte att RNA på något sätt hade med detta att göra, men man förstod inte vad som skett.

Andrew Fire och Craig Mello funderade då ut de experiment som skulle sprida ljus över de konstiga resultaten.

Enligt den vedertagna bilden finns det delar i arvsmassan, gener, som utgör mall för så kallat budbärar-RNA. Detta RNA liknar DNA-strängen, men är till skillnad från DNA enkelsträngat och saknar därför baspar. Detaljerna om hur RNA bildas från DNA belönas med årets Nobelpris i kemi.

Skillnaden är att DNA-kodens tymin, T, blir uracil, U, på RNA-språket. Med budbärar-RNA-strängen som mall bygger cellens maskineri ihop protein.

Forskarna valde att testa sin idé på rundmasken C. elegans. De RNA-molekyler som sprutades in utgjorde mall för ett protein som är viktigt för muskelbildning. Om denna gen tystades - det vill säga hindrades fungera - skulle det störa maskens slingrande och ge den ryckiga rörelser, något som var lätt att se. Men fastän man provade med både budbärar-RNA och sådant RNA som passar ihop med detta, så kallat antisens-RNA, hände ingenting.

Det var först när de sprutade in de båda typerna av RNA samtidigt som masken började röra sig ryckigt. Eftersom de båda enkelsträngade RNA-bitarna kan para ihop sig, verkade det vara så att det är dubbelsträngat RNA som kan tysta gener. För att se om detta är en generell princip injicerade de dubbelsträngade RNA-bitar som motsvarade andra gener hos masken. De såg då att även dessa gener tystnade, och att de proteiner som generna utgjorde mall för slutade tillverkas.

Skydd mot hoppande gener

Det visade sig också att genen var tyst även hos maskens avkomma i den första generationen. Och det räckte med ett fåtal dubbelsträngade RNA-molekyler per cell för att få en gen helt tyst. Detta tog forskarna till intäkt för att förstärkande enzymer deltar i tystandemaskineriet. De presenterade sina resultat i tidskriften Nature den 19 februari 1998, och det är den artikeln som ligger till grund för priset.

Andra forskargrupper har visat att det här sättet att tysta gener förekommer även hos andra organismer, såsom insekter, svampdjur och växter. Och det fungerar också hos däggdjur, men här var man tvungen att använda kortare RNA-bitar. Vad har då cellerna denna mekanism till?

En viktig del är att kunna tysta så kallade hoppande gener, transposoner, som finns i alla arvsmassor. Dessa själviska gener kan skada eller i värsta fall döda cellen om de sätter sig på en plats i arvsmassan där de förstör någon viktig gen.

Men RNAi-systemet kan även ta hand om RNA som kommer in i cellen utifrån, precis som vid forskarnas maskexperiment. Med RNA-virus kommer långa RNA-strängar in i cellen. Organismer som saknar ett utvecklat immunsystem, exempelvis växter, använder RNAi för att stänga av bildningen av virusproteiner och på så sätt bekämpa infektionen.

Fiffigt forskningsverktyg

Upptäckten av RNA-interferens har revolutionerat grundforskningen. Mekanismen är ett ypperligt redskap för att studera hur olika signalvägar fungerar. Genom att tysta en gen som ger upphov till ett visst protein går det att se vad som händer. Till skillnad från den så kallade knock out-tekniken där man modifierar djur så att de saknar en viss gen är denna metod mycket snabb, enkel och billig. Även inom läkemedelsindustrin är RNA-interferens viktigt. Där är man särskilt intresserad av att utröna vad som sker om man slår ut ett protein som man tror är viktigt i en viss sjukdom.

ALS är en sjukdom som skulle kunna vara intressant här - den orsakas av en känd mutation som skadar ett protein (se ALS ger kunskap om alzheimer och parkinson, F&F 6/06). Om det gick att tysta den felaktiga genen skulle det kunna vara ett sätt att bota sjukdomen. Men frågan är hur man ska kunna rikta behandlingen så man inte av misstag skadar någon annan gen.

Ett område där man redan i dag har positiva resultat är vid så kallad åldersrelaterad makuladegeneration. Det är en ögonsjukdom som beror på att det bildas nya blodkärl i näthinnan, under gula fläcken. Här har man provat att spruta in RNA-bitar som ska stänga av den gen som tillverkar ett protein som gör nya kärl. Fördelen med ögat är att det är avgränsat och att miljön är trögflytande, något som gör att läkemedlet stannar kvar.

Ytterligare en dimension

Årets pris är också spännande eftersom det tangerar vår "vanliga" genreglering. Både växter och djur - från flugor till människor - har utvecklat speciella gener som inte ger upphov till proteiner, utan till längre RNA-strängar som viker ihop sig i en hårnålsliknande struktur. Detta RNA är föregångare till så kallat mikro-RNA och använder delar av RNA-interferensmaskineriet för att tysta speciella gener. Den stora skillnaden är att det är cellens egna gener som kan tystas ner. I dag tror forskarna att det hos människor finns ungefär 500 olika mikro-RNA och att de styr en tredjedel av alla våra gener. Mekanismen där mikro-RNA tystar gener tycks vara ytterst viktig vid fosterutvecklingen.

I somras upptäckte en kalifornisk forskargrupp att en speciell RNA-gen, kallad HAR1F, är en av de gener hos människor som tydligt skiljer oss från vår närmaste släkting schimpansen. Genen har visat sig särskilt aktiv hos mänskliga foster mellan 7:e och 19:e fosterveckan, då den styr hur nervcellerna ordnas i lager i hjärnbarken.

Du har just läst en artikel från tidskriften Forskning & Framsteg. Prenumerera här.

Kommentera:

1

Dela artikeln:

TIDNINGEN FÖR DIG SOM ÄR NYFIKEN PÅ ALLVAR
11 nummer 779 kr
2 nummer 99 kr
Du vet väl att du kan läsa Forskning & Framsteg i din läsplatta? Ladda ned appen från App Store eller Google Play. (Läsplatteutgåvan ingår i alla prenumerationer.)

Kommentarer

Det finns ju minst TVÅ riktningar på vågens kraft-dels mot och till,land,eller UPPochNED-rörelse,båda måste tas tillvara av samma ELEMENT-samtidigt-för största möjliga effektivitet,så en konstruktion som inte bara tar den horisontella fram/åter-rörelsen,utan också den VERTIKALA upp/ned-rörelsen tillvara...Om det sker med Hydraulik/Pneumatik/Magnetomotorik,eller med Kompressor av Kylmedium(Värmeväxlare) avgörs av avståndet till Land,från Energi-Elementet,samt vad just denna Energi ska användas LOKALT/DISTANSERAT till...Tänkte det vart på sin Plats att visa de dubbla riktningarnas möjligheter...

Lägg till kommentar