Kemi: Gener talar genom kopiator

Amerikanen Roger Kornberg upplevde sin första Nobelfest som tolvåring. År 1959 fick hans pappa, Arthur, ett delat medicinpris för att han tagit reda på hur en DNA-spiral överför ärftlig information till en annan.

– Jag har tydliga minnen av besöket i Stockholm, säger Roger Kornberg, medicinprofessor vid Stanford University School of Medicine i Kalifornien.

I år får han själv ett odelat kemipris. Han får det för sitt arbete med att in i minsta detalj kartlägga ett biologiskt maskineri som överför information från DNA till RNA, en kemisk släkting till arvets berömda dubbelspiral. Genombrottet kom för fem år sedan, vilket innebär att forskningen är rykande färsk i Nobelsammanhang.

– Det är en fin fortsättning på pappans arbete, säger Lars Thelander, professor i medicinsk kemi vid Umeå universitet.

Var saken redan klar?

I mer än ett halvsekel har det varit känt att arvsanlagen hos levande organismer är nedtecknade med fyra olika kemiska bokstäver som bygger upp DNA-molekylerna. Men dubbelspiralen är stum. Innan informationen kan komma till nytta måste den kopieras till lättrörliga budbärare i form av RNA. Kopiorna tar sig sedan ut i cellen och styr all tillverkning av proteiner. Denna livsviktiga process kallas transkription.

Om transkriptionen hakar upp sig slutar cellen att tillverka proteiner. Det är vad som sker om man äter vit flugsvamp. Ett gift i svampen sprider sig till lever och njurar som i värsta fall kollapsar inom ett par dagar. Transkription är också inblandad i cancer, hjärtsjukdomar, inflammationer och flera andra sjukdomar.

Redan år 1965 gick Nobelpriset i medicin till tre fransmän som kartlagt transkriptionen hos bakterier.

– Sedan hände inte så värst mycket under ett tjugotal år eftersom många forskare ansåg att saken var klar, säger Lars Thelander.

Men saken var inte alls klar. Bakterier är mycket primitiva jämfört med människor och andra organismer som har kärnor i sina celler, så kallade eukaryoter.

Roger Kornberg har studerat transkriptionen hos eukaryoter i över 30 år. Hjärtat i processen är ett enzym inne i cellkärnan som kallas RNA-polymeras II. Enzymet läser av DNA-spiralen samtidigt som den kopierar informationen till en RNA-molekyl.

En viktig metod för att kartlägga hur biologiskt aktiva molekyler är uppbyggda kallas röntgenkristallografi. Forskarna lyser med röntgenstrålar på kristaller av ämnet och mäter sedan hur kristallerna sprider strålarna, vilket ger information om hur molekylerna är uppbyggda. Det är en rutinmetod för relativt små molekyler, till exempel enzymer specialiserade på att klippa av en viss typ av proteiner. Men RNA-polymeras II är en koloss i molekylernas värld. Den är mer lik en invecklad kopieringsmaskin än en enkel sax. Och enzymet består av tolv olika delar, vilket ytterligare försvårar analysen.

– Man kan säga att det var ett riktigt idiotprojekt när Roger Kornberg satte i gång, säger Lars Thelander.

Men med träget arbete och goda kunskaper inom både biokemi och kristallografi lyckades Roger Kornberg och hans medarbetare bygga en datormodell av RNA-polymeras II från bagerijäst, som är en eukaryot organism. De publicerade de första bilderna av enzymet i tidskriften Science år 2001. Bilderna är så detaljerade att man kan urskilja enstaka atomer.

Tjugo bokstäver per sekund

Den biologiska kopiatorn har massor av rörliga delar och är den hittills mest komplicerade maskin byggd av proteiner som blivit studerad i detalj. Roger Kornberg lyckades till och med avbilda kopiatorn i arbete. När den jobbar för fullt kan den kopiera ett tjugotal bokstäver av genetisk information per sekund. Maskinen kravlar fram längs en DNA-spiral samtidigt som den suger upp RNA-byggstenar och fogar ihop dem med stor precision till kopian, en RNA-molekyl.

Genombrottet är i första hand grundvetenskapligt. Det ger ytterligare detaljer till svaret på den stora frågan om hur livet fungerar. Roger Kornberg har aldrig fått några pengar till sin forskning från läkemedelsindustrin. Men resultaten kan leda till nya mediciner. Människans RNA-polymeras skiljer sig från bakteriers. Det innebär att modellerna kan hjälpa forskare att hitta nya antibiotika som slår ut transkriptionen hos bakterier men inte hos människor (läs mer om nya antibiotika på sidan 12). Redan i dag finns ett ämne, rifampicin, som stoppar transkriptionen hos bakterier. Medlet finns i tabletter mot sjukdomar som tuberkulos och lepra.

Roger Kornbergs resultat avslöjar viktiga detaljer om de mekanismer som styr transkriptionen, vilket också kan komma till praktisk nytta i framtiden. En av hans medarbetare i det arbetet är Stefan Björklund, professor i medicinsk kemi vid Umeå universitet. Tillsammans har de studerat en biologisk ”strömbrytare” som fäster på RNA-polymeraset och samordnar olika signaler som bestämmer när gener ska vara på eller av.

Varenda cell i kroppen innehåller en komplett uppsättning av den genetiska information som gått i arv från tidigare generationer. I cellkärnan finns drygt 20 000 gener som anger hur olika proteiner ska se ut. Transkriptionen bestämmer vilka delar av arvsmassan i en cell som ska tala och vilka som ska tiga, vilket i sin tur avgör om cellen ska bli en nervcell, levercell eller något annat – och om den utvecklas normalt eller blir till en skenande cancercell. Därför behövs kunskaper om transkription om man ska kunna styra stamceller så att de utvecklas till reservdelar för den mänskliga kroppen.

Transkriptionen spelar också en viktig roll under fosterutvecklingen hos människor och andra flercelliga och invecklade organismer.

Bagerijäst och människor

De jästceller som Roger Kornberg studerar är encelliga eukaryoter. Jäst är enklare att arbeta med än till exempel däggdjur och växter. Ändå kämpade forskarna i ett decennium innan deras metoder fungerade så bra att de var redo att börja undersöka själva transkriptionen. Årets kemipris bygger alltså på en rejäl dos hårt arbete. Men vad kan resultat från ett enzym hos bagerijäst egentligen säga om människor? Enligt Roger Kornberg är likheterna slående.

– Mer än hälften av alla atomer i den centrala delen av enzymet är identiska, säger han.

Hos jäst finns omkring 60 proteiner som på olika sätt bidrar till transkriptionen. Så gott som alla finns även i mänskliga celler, vilket visar att evolutionen har bevarat maskineriet i vitt skilda organismer.

Roger Kornberg är en av sju Nobelpristagare vars föräldrar tagit emot samma pris. Än så länge har ingen familj fått priser i tre generationer, men Roger Kornberg har tre barn som följer med till Stockholm i december.