Annons

Smygande sjukdom. Inflammationshärdar, som blir ärr, syns som vita fläckar i hjärnan. Bilden är tagen med magnetkamera.

Bild: 
Magnetkameraenheten, Motala Lasarett

MS-gener söks i liten by

En djärv kombination av genetiska analyser och släktforskning avslöjar arvsanlag med koppling till sjukdomen multipel skleros, MS. Här berättar forskaren Kerstin Imrell om sitt projekt.

Annons

Inom medicinsk forskning satsas mycket på att hitta de gener som ligger bakom våra vanligaste sjukdomar. Dit hör depression, hjärtinfarkt, högt blodtryck – och mitt eget forskningsområde, multi­pel skleros (MS). Dessa sjukdomar är komplexa, och effekterna av enskilda arvsanlag är små. Därför är trenden i dag att göra gigantiska studier på tusentals friska och sjuka personer för att hitta just de delar i arvsmassan som kan ligga bakom sjukdomen. Men det är viktigt att minnas att även missväxt och farsoter som påverkat våra anfäder styr vilka arvsanlag som har bevarats i en viss befolkning fram till i dag.

I mitt doktorandprojekt har jag haft jag ambitionen att finna nya sjukdomsgener på ett nytt sätt. Jag ville använda avancerad teknik för att analysera arvsmassan och dessutom kombinera denna med en djärv epidemiologisk idé: att det borde vara möjligt att hitta sjukdomsgener även i en mindre grupp patienter om dessa har gemensamma anfäder.

Tjugosex sjuka släktingar

Förutsättningen är att de dessutom kommer från samma socken, och alltså delar både arv och miljö. Tanken har varit att leta efter gener som kan antas vara gemensamma på grund av arv och som rimligen kan ha med sjukdomen att göra.

I epidemiologiska studier som min bihandledare docent Anne-Marie Landtblom gjort har det visat sig att socknen Lysvik, som ligger i Värmland, har ovanligt hög förekomst av MS. Våra skickliga släktforskare Gerd Eltenius och Arne Linnarud har kunnat rita in tjugosex av dessa patienter födda under 1900-talet i ett och samma släktträd. De härstammar alla från ett par svedjefinnar, Pål och Elin, som vandrade in på 1600-talet. Det är viktigt att påpeka att de tjugosex personerna födda på 1900-talet inte är vad vi i dag skulle kalla släktingar, eftersom det har gått i genomsnitt elva generationer från ursprungsparet.

När jag så här i efterhand berättar om detta projekt kan man lätt få intrycket att det var en rättfram och enkelt genomförd studie. Men så var inte fallet, snarare tvärtom. Denna del tog ungefär halva min doktorandtid i anspråk, och det fanns stunder när jag trodde att det inte skulle fungera och att allt nedlagt arbete var bortkastat. Samtidigt som dessa känslor pockade på var jag tvungen att övertyga min huvudhandledare, professorn och mig själv om att jag skulle driva projektet vidare. Om inte annat så kändes det som min skyldighet gentemot alla dem som på olika sett bidragit till studien, inte minst de patienter som donerade blodprov.

Problemen hopas

Vårt första steg var att kontakta genetisk expertis inom Karolinska Institutet för att få hjälp att lägga upp studien. Mötet resulterade i att vi valde att ta prover från elva av de patienter som var längst bort från varandra i släktträdet och analysera hela deras arvsmassa. Sedan kunde vi jämföra vilka dna-sekvenser som de hade gemensamt. Låter inte det som ett enkelt och tydligt projekt? Mötet skedde i slutet av mars år 2006.

Min frustration över projektet nådde sin höjdpunkt i januari 2008. Vi hade ett gruppmöte, och jag presenterade en mind-map över alla de problem som jag tampades med. De flesta hade att göra med de genetiska markörer som vi använt för att hitta de sekvenser av arvsmassan som dessa patienter delade. Vi hade valt att använda så kallade single nucleotide polymor­phisms, SNP. De är små variationer i arvsmassan som förklarar varför vi allihop inte är exakt likadana (utan alltså har olika arvsanlag). Det speciella chips vi använde för att analysera arvsmassan kan känna igen 250 000 sådana punkter, så kallade SNP-ar (läses "snippar"). Problemet är att dessa inte nödvändigtvis varierar så mycket i just den svenska befolkningen. Således fanns risken att anledningen till att arvsanlag framstod som intressanta egentligen enbart berodde på att dessa ­SNP-ar är vanliga i hela befolkningen. Hur som helst gjorde jag ändå, trots att jag var medveten om dessa brister, ett försök att få fram intressanta dna-sekvenser. Mycket förenklat uttryckt letade jag efter platser i arvsmassan där många SNP-ar ligger i rad hos flera av de elva patienterna.

Två avgörande möten

Efter att jag presenterat mina metodologiska problem för gruppen var jag med om två mycket viktiga möten, som kom att ha avgörande betydelse för projektet. Det första var med finländska MS-forskare som rapporterade att de hittat samma genetiska region som jag lyckats få fram. De hade visserligen hittat denna region på ett helt annat sätt än jag, men det kändes ändå hoppfullt att något resultat kommit ut av allt mitt arbete. De gjorde mig även uppmärksam på ett nytt datorprogram för att analysera hur personer delar arvsanlag.

Det andra mötet skedde några veckor senare i Paris där jag presenterade mina data för en fransk grupp. Efteråt stannade de tre mest seniora forskarna kvar för att diskutera mitt projekt. Det var otroligt värdefullt att få samtala med dessa kloka och kompetenta kvinnor, trots att de var ganska skeptiska till mitt upplägg. Särskilt ifrågasatte de att vi bara tittade på individer som var drabbade av sjukdom. Samma tanke hade gnagt i mig, och jag föreslog att vi även borde ta med data som vi redan hade från en grupp om knappt 700 svenskar, varav hälften hade MS och hälften var friska, men där ingen hade några som helst band till byn Lysvik. På så vis borde vi kunna rensa bort de SNP-markörer som är så vanliga i den svenska befolkningen att nästan alla delar dem.

Detta visade sig vara en framkomlig men inte helt problemfri väg. Den enorma mängden datapunkter krävde att vi gick över till ett nytt och kraftfullare datorsystem.

Vi ärver ju genetiskt material från båda våra föräldrar och bär sålunda på två kopior av varje kromosom och varje gen. Därför analyserade vi de elva individernas arvsmassa noggrant med avseende på två olika fall. Först för att se om flera individer delade en dubbel uppsättning av något arvsanlag (så kallad homo­zygot delning), och sedan för att se om flera individer delade en enkel uppsättning av något arvsanlag (heterozygot delning). Den sist-nämnda analysen var nu möjlig tack vare det dataprogram som den fin­ländska gruppen visade för mig. Sekvenserna måste vara så långa att de inte enkelt kunnat uppstå av en slump, utan sannolikt har ärvts från gemensamma anfäder.

Äntligen ett genombrott

Sannolikheten att minst fyra individer delar ett arvsanlag givet det avlägsna släktskapet är så låg att vi ansåg det vara en träff om minst fyra av de elva individerna var bärare av arvsanlaget. Det fanns ingen sådan gemensam dubbel uppsättning arvsanlag. Men vi hittade fem ställen i arvsmassan där minst fyra individer delade ett enkelt arvsanlag. Den låga sannolikheten för att dessa personer, som ligger långt från varandra i släktträdet, ska ha ett gemensamt arvsanlag gör det sannolikt att arvsanlaget har med den delade sjukdomen att göra, i det här fallet MS. Eftersom den exakta studiedesignen i detta projekt är unik – ingen har förut kommit på den tokiga idén att leta efter flera arvsanlag för en sjukdom hos endast elva individer – så kändes det mycket viktigt att kunna jämföra våra data med resultaten från andra MS-studier.

En av de genetiska regionerna vi fann kom som en bekräftelse på vårt upplägg, för den täcker den gen som vi sedan tidigare vet har störst inverkan på risken för MS. Det är en av människans så kallade HLA-gener, och det protein som den utgör mall för visar upp kroppsfrämmande ämnen för immunförsvaret.

Men även de andra fyra regionerna som minst fyra av de elva personerna bar på överensstämde förbluffande väl med vad vi i dag vet om genetiska risker och sjukdomsmekanismer hos MS. Vi hittade bland annat gener som kodar för proteiner som sitter i den kontaktyta där signaler mellan nervceller överförs. En av dessa gener presenterades nyligen som intressant för sjukdomen av en annan forskargrupp. And­ra studier tyder även på att dessa proteiner kan vara inblandande vid nervcellsdöd, något som av okänd anledning sker vid MS.

Vi hittade också en mycket intressant gen som ger upphov till ett protein som normalt fungerar som vapen i immunförsvaret och dödar infekterade celler. Det finns många studier som visar dess möjliga inblandning i MS. En sådan studie gör gällande att proteinet möjligen också kan skada den så kallade blod-hjärnbarriären, alltså det inre skikt i hjärnans blodkärl som ska stänga ute immunförsvarets celler. I MS är detta en viktig men ännu inte klarlagd mekanism.

Djärva idéer kostar

Under detta projekts mörkaste stunder, ja även vid mer hoppfulla tillfällen, trodde jag att jag aldrig någonsin skulle hitta arvsanlag som så väl överensstämmer med vad vi vet och kan om MS. Att vår studie är liten är en fördel jämfört med de jättestudier som normalt planeras, och vi har i en liten grupp patienter hittat inte bara ett utan flera arvsanlag som kanske alla är nödvändiga tillsammans för att orsaka MS. De arvsanlag som vi har funnit hos vår patientgrupp förklarar flera kännetecken för MS: inflammation, nervcellsdöd och en skadad blod-hjärnbarriär.

Galna idéer har sannerligen både sitt pris och sina belöningar. Nu återstår att studera dessa gener på andra sätt för att bekräfta deras relevans för sjukdomsmekanismerna i MS.

Flera komponenter behövs för att bli sjuk

Samma sjukdom kan orsakas av olika gener och miljöfaktorer.

För så kallade komplexa sjukdomar som multipel skleros krävs flera sjukdomsgener för att bli sjuk, och antagligen en kombination av både arvsanlag och miljö. Två människor med MS behöver inte dela sjukdomsarvsanlag. I stället finns flera gener som i olika kombinationer ger samma sjukdom.

För att illustrera detta brukar jag rita pajer med flera olika pajbitar i. Är hela pajcirkeln full finns alla bitar som behövs för att bli sjuk. Men hos olika patienter kommer pajerna att fyllas upp av olika slags pajbitar. Några förekommer hos de flesta sjuka, medan andra är mycket ovanliga. De enskilda bitarna kan vara miljöfaktorer, som rökning eller miljögifter, eller en viss variant av en sjukdomsgen.

För att ytterligare komplicera bilden kan flera av bitarna även förekomma hos friska personer. Det betyder att varje arvsanlag för sjukdomen endast har liten effekt. Det är också därför som en nära släkting till en patient bara har en något förhöjd risk att få sjukdomen. Risken för en enäggstvilling att bli MS-sjuk om tvillingsyskonet har sjukdomen är 3 på 10, och motsvarande risk för tvåäggstvillingar är 1 på 20. I en genomsnittsbefolkning är risken 1 på 500.

Multipel skleros beskrevs först 1868

Hade då Pål eller Elin MS? Det finns noterat att båda var blinda före sin död, men inget annat tyder på MS. Det är också oklart om sjukdomen alls existerade på 1600-talet. Den kan ha uppstått först senare och förts vidare av soldater och handelsresande. Hur som helst dog Pål och Elin långt före den första kliniska beskrivningen av MS, som gjordes av den franska neurologen Jean Marie Charcot år 1868.

Kommer smygande mitt i livet

Immunsystemet förstör gradvis nervcellernas signalering.

Förekomsten av MS varierar stort i världen. I Sverige kommer ungefär 1 på 500 att få diagnosen under sin livstid. Sjukdomen slår ofta till i 20–40-årsåldern, när man är mitt uppe i karriär och familjeliv. Dubbelt så många kvinnor som män drabbas.

I början förlöper sjukdomen ofta med perioder av symtom, som sedan blir fler och fler. Symtomen kan variera från skov till skov och mellan patienter. Synpåverkan, känselrubbningar, domningar och rörelseproblem är vanligt, liksom problem att kontrollera urinblåsan, mycket uttalad trötthet, depression och måttlig kognitionsnedsättning.

Vid MS skadas nervernas signalering när deras isolerande hölje, myelinet, äts upp av det egna immunsystemet.

De behandlingar som finns i dag fokuserar därför på att finjustera kroppens immunförsvar. Ett av de nyare läkemedlen, Tysabri, syftar till att förhindra immunförsvarsceller att gå igenom blod-hjärnbarriären. Behandlingarna minskar antalet perioder med symtom, men botar inte sjukdomen.

Kan miljögifter ha bidragit?

Spår av utsläpp har hittats i byns dricksvatten.

Det har visat sig att byn Lysvik förekommer på länsstyrelsernas lista över områden som är särskilt nedsmutsade med miljögifter. Sågverket stängde år 1967, men först under 2000-talet har det visat sig att det läckt pentaklorfenol till byns kommunala dricksvatten.

Hur omfattande utsläppet var vet man inte, men både tungmetaller och fenoler har tidigare visat sig vara nervgifter. Det är i dag okänt om dessa utsläpp kan ha påverkat människor som lever i byn. I litteraturen har jag inte funnit några belägg för att pentaklorfenol orsakar MS. Man skulle dock kunna tänka sig att personer med en viss variant av någon eller några av de gener som vi funnit är särskilt sårbara för miljögifter.

Antikroppar som läkemedel

Allvarliga folksjukdomar som cancer, reumatism och alzheimer kan behandlas med antikroppar.

2007-12-01

Medicin: Kroppen i bild

Årets medicinpristagare belönas för att de har utvecklat avbildningstekniker som bland annat gör det möjligt att stud

2003-12-01

Forskning & Framsteg berättar om fackgranskade forskningsresultat och om pågående forskning. Våra texter ska vara balanserade och trovärdiga, och sätta forskningsresultaten i sitt sammanhang för att göra dem begripliga. Forskning & Framsteg har rapporterat om vetenskap sedan 1966.

3

Kommentarer

Hej Kerstin
Tack för en intressant lässtund
Född 1943 i Blekinge bosatt i Sthlm sedan 1960-talet. Fick diagnos PP MS som blivande pensionär, mest fatige symptom,

Lycka till i forstta studier o karriär

Detta är mycket intressant. Jag är glad över att läsa att någon undersöker sjukdomar som MS som framkallats av miljögifter. Jag är själv uppväxt i den omskrivna byn. Har inga MS symptom men däremot har jag fått hormonrubbningar och sköldkörtel cancer vid relativt ung ålder. Någon som giftet pentaklorfenol PCP kan framkalla. Lycka till med forskningen!

lustigt. varför inte forska på dem som inte har ms i släkten alls. jag är en av dom som fick ms utan att det finns en enda person i hela mitt förbannade släkt träd har denna sjukdom inte ens heller ämnesomsättnings felet jag har med låg ämnesomsättning -.-. sjukt att man ska drabbas då tycker jag.