Tacka dna-explosionerna för att du finns

Det var en radikal idé, något för radikal för sin tid. I en bok som kom ut 1970 påstod den japansk–amerikanske genetikern Susumu Ohno att ryggradsdjurens hela arvsmassa har dubblerats flera gånger. Det var ett försök att förklara hur nya gener med specialiserade funktioner kan ha uppstått under evolutionen.

Bland växter är fenomenet välkänt. Potatis, vete och jordgubbe har dubblerat hela sin arvsmassa så att de har två, tre respektive fyra uppsättningar. Men kritiker tvivlade på att ryggradsdjurens genetik liknar växternas. Skillnaden är trots allt stor mellan en människa och en potatis.

Att enskilda gener fått dubbelkopior som bidragit till den genetiska mångfalden var däremot inte särskilt kontroversiellt. Det som fick meningarna att gå isär var tanken på att ryggradsdjurens hela arvsmassa – det så kallade genomet – skulle ha dubblerats gång på gång.

Susumu Ohno använde bland annat fiskar som argument för sin sak. Zebrafisken har 50 kromosomer. Den närbesläktade guldfisken har 100, vilket visar att fördubbling kan äga rum även hos djur. Förutom på kromosomernas antal byggde hans  resonemang också på mätningar av mängden dna  i cellerna hos olika ryggradsdjur. Ohno föreslog  att en eller flera fördubblingar av genomet  hade skett tidigt under ryggradsdjurens evolution.

I dag vet vi att hans mått var osäkra. Det kan finnas många skäl till att antalet kromosomer och mängden dna förändras under evolutionens gång. Till exempel kan virus öka mängden arvsmassa i en cell. Även antalet kromosomer kan förändras snabbt genom att de slås ihop till större enheter, eller klyvs i mindre.

Hundar och katter är ganska närbesläktade och har ungefär lika många gener och lika mycket dna. Men hunden har 78 kromosomer, och katten bara 38. Hos hundarna har kromosomerna helt enkelt blivit mindre genom klyvningar. Hos katterna har de blivit större genom att slå sig samman.

Susumu Ohnos idé om fördubbling av arvsmassan förblev spekulativ under lång tid. Först i slutet av 1980-talet hade forskare lokaliserat så många enskilda gener i arvsmassan att de kunde börja jämföra kromosomer, både inom och mellan arter. En av oss, Lars G. Lundin, beskrev likheter mellan några av människans kromosomer, som tydde på att flera av dem var kopior av varandra. 

Men inte ens när människans fullständiga arvsmassa år 2001 var kartlagd, kunde forskarna entydigt se att den bar spår av en urgammal fördubbling, även om det stod klart att många enskilda gener och små grupper av gener är kopior. För att kunna dra säkra slutsatser behövde forskarna bättre analyser av de 3,5 miljarder ”bokstäverna” i människans genom och – framför allt – jämförelser med andra arter.

En viktig ledtråd kom 2004 när den gröna kulfisken Tetraodon nigroviridis blev den första av alla fiskar som fick sin arvsmassa avläst. Resultaten visade mycket tydligt att den har genomgått en fördubbling av sin arvsmassa, jämfört med människan och de andra fyrfotadjuren. Det stod klart trots att den i dag faktiskt har mycket mindre dna än vi. Efter fördubblingen har stora mängder dna som inte kodar för något protein försvunnit.

Under de senaste åren har en lång rad ryggradsdjur fått sitt genom avläst. Det visar sig att den gemensamma föregångaren till alla ryggradsdjur fördubblade genomet inte bara en utan faktiskt två gånger för cirka 500 miljoner år sedan.

Susumu Ohnos hypotes från 1970 var alltså korrekt i sak. Men fördubblingarna inträffade mycket tidigare än han trodde, till och med innan våra föregångare hade utvecklat finesser som käkar, isolerande myelin runt nervtrådarna och viktiga mekanismer i immunsystemet. Det betyder att genomfördubblingarna kan ha gett upphov till gener som bidrog till dessa viktiga egenskaper hos människan och andra ryggradsdjur.

Att genomet fördubblades två gånger framgår tydligt om man jämför olika kromosomer inom en art. Människans arvsmassa har ofta fyra snarlika exemplar av varje kromosomsegment. Visserligen har dessa segment brutits upp i mindre block och flyttats omkring i genomet, men jämförelser mellan många olika ryggradsdjur har gjort det möjligt att lista ut hur den ursprungliga uppsättningen av kromosomer såg ut.

De två fördubblingarna har lett till fyra snarlika exemplar, så kallade kvartetter, av många kromosomsegment. De fyra segmenten i varje kvartett har gradvis blivit alltmer olika varandra och deras respektive gener har fått olika funktioner. Trots att många av de extra genkopiorna har gått förlorade är mönstret tydligt.

Utöver de två fördubblingarna för en halv miljard år sedan har den gröna kulfiskens genom alltså fördubblats ytterligare en gång. Samma sak gäller alla andra arter bland de egentliga benfiskarna.

Vissa grupper av fiskar, som laxfiskar och guldfiskar, har till och med varit med om en fjärde fördubbling av genomet. Dessa arter kan alltså förväntas ha betydligt fler gener än en människa – på samma sätt som många växter har betydligt fler gener än vi.

Vilka följder fick detta stora tillskott av gener i ryggradsdjurens begynnelse? Det vanligaste var att kopian helt enkelt gick förlorad. Viktigare i ett evolutionärt perspektiv är Susumu Ohnos idé om att den extra genkopian kan utveckla nya funktioner. Detta är möjligt tack vare att den andra genkopian sköter den ursprungliga funktionen. Ibland kan man också tänka sig att de två kopiorna hjälps åt genom att helt enkelt ge en dubbel dos av den produkt som de kodar för, vanligtvis ett protein.

En dubblerad gen kan också leda till att de båda kopiorna gradvis kommer att dela upp den ursprungliga genens funktioner. De blir alltså mer specialiserade. Detta tycks vara det vanligaste resultatet. Kopiorna kan komma till användning i olika organ, i olika celltyper eller vid olika tidpunkter under fosterutvecklingen.

En sannolik fördel med att ha extra kopior av gener är att de kan möjliggöra nya anpassningar till förändringar i klimatet, födotillgången, vattnets salthalt och andra miljöfaktorer. Och de bäst anpassade arterna lyckas bäst med att överföra sina gener till nästa generation.

Mer än 99,9 procent av de cirka 31?000 arter av strålfeniga fiskar som existerar i dag är avkomlingar till den fisklinje som fick den tredje genomfördubblingen för drygt 300 miljoner år sedan. Möjligen säger det något om fördubblingarnas betydelse. Den stora förgreningen av egentliga benfiskar verkar dock ha ägt rum ganska lång tid efter att den tredje genomfördubblingen skedde. Debatten pågår därför fortfarande om hur betydelsefull genomfördubblingen var för benfiskarnas evolution. 

Med tiden har många kompletta kvartetter av genfamiljer blivit kända. De så kallade Hox-generna hör till de mest berömda. Denna genfamilj upptäcktes i bananflugan och styr där kroppssegmentens utveckling av bland annat ben, antenner och vingar. Upptäckten belönades med ett Nobelpris år 1995. Vid det laget stod det redan klart att vi däggdjur har fyra uppsättningar av dessa Hox-gener, och att våra fyra grupper ligger på fyra olika kromosomer. Även hos oss är de betydelsefulla för embryots utveckling.

Vissa fiskar stoltserar efter sin tredje genomfördubbling med åtta kopior av Hox-gruppen och dess grannar, för att inte tala om laxen, som efter sin fjärde genomfördubbling har hela 13 grupper av Hox-gener.

Betydelsen av genomfördubblingarna framgår tydligt av att många av de kopior som uppstod har utvecklat nya eller mer specialiserade funktioner. Signalämnet NPY som stimulerar aptit i hjärnan har en kopia som uppstod i fördubblingen av kromosomer och som sedan fick motsatt effekt: PYY, som är ett hormon som tjocktarmen frisätter i blodet och som leder till mättnad.

En annan viktig genfamilj är cellernas natriumkanaler. De är grunden för djurens snabba och effektiva nervsystem. Det ursprungliga ryggradsdjurets enda gen för en natriumkanal blev fyra efter de två tidiga fördubblingarna. Därefter har lokala kopieringar lett till totalt tio gener hos däggdjur. En av natriumkanalerna förekommer främst i muskelceller och en annan i hjärtmuskulatur. En tredje finns i nervceller som förmedlar smärtsignaler. Det är denna natriumkanal som blockeras av läkemedlet Xylocain vid lokalbedövning. 

Kroppens egna smärtlindrande signalämnen i form av endorfin och dess släktingar, liksom deras mottagare i nervsystemet, är andra exempel på gener som kopierades vid genomfördubblingarna.

Vi undersöker nu om ögats stavar och de olika typerna av tappar (blå, röda och gröna) har fått olika funktioner tack vare extra genkopior i samband med genomfördubblingarna. Hittills tyder våra data på att det är så.

Av alla genkopior i vår arvsmassa i dag uppstod kanske hälften vid de båda dubbleringarna av hela genomet för cirka en halv miljard år sedan. Det gäller hundratals genfamiljer. Resten av kopiorna uppstod genom att begränsade delar av genomet dubblerades dessförinnan och därefter.

I och med att genomfördubblingarna omedelbart gav upphov till så många extra gener var de mycket dramatiska händelser i ryggradsdjurens evolution. De bidrog sannolikt till att små och enkla organismer kunde bli stora och komplicerade.

Våra fyrfota föregångare kravlade sig upp på land innan en strålfenig fisk fördubblade sitt genom ytterligare en gång och gav upphov till de egentliga benfiskarna, en mycket framgångsrik djurgrupp. Vi kanske ska vara tacksamma för det. Annars skulle våra föregångare nog ha blivit utkonkurrerade av de egentliga benfiskarna, som med mängder av nya gener hade bättre förutsättningar att anpassa sig till förändringar i miljön.