Nytt sätt att stoppa migrän

Åsa Lundgren fick sitt första anfall i tonåren. Periodvis har hon haft huvudvärk fyra dagar i veckan. Det värsta anfallet någonsin inträffade under en kickoff-resa till Norge med en tidigare arbetsgivare. Under middagen den sista kvällen kom en fasansfull smärta i huvudet.

– Sedan blev jag rullad i rullstol ombord på planet inför mina kolleger, och där satt jag och spydde under hela resan. Det var så förnedrande, säger Åsa Lundgren, som bor i Uppsala.

Genom åren har hon haft hjälp av tabletter med så kallade triptaner som kan häva en pågående attack. Det finns alltid en ask i handväskan. Men medicinen gör henne trött och mörbultad. Så hon har också sökt lindring i form av olika kostförändringar, kiropraktorer, homeopater, naprapater och behandlingar med akupunktur.

I fjol berättade en väninna att hon läst att en ny medicin skulle testas i Sverige. Vid den tiden hade Åsa Lundgren rejält ont i huvudet nästan varannan dag, så utan att tveka anmälde hon sig som frivillig försöksperson.

Under det senaste året har hon åkt till Sophiahemmet i Stockholm en gång i månaden och fått två sprutor i ett hudveck på magen. Sprutorna innehåller antikroppar som hämmar ett signalsystem baserat på en kort kedja av aminosyror – en så kallad peptid – som heter cgrp (calcitonin gene related peptide).

– Jag har inte mått så här bra på hur länge som helst. Jag har en klarhet i huvudet, inte det där vanliga dova illamåendetrycket, säger Åsa Lundgren.

Hon berättar att attackerna numera bara kommer någon gång per vecka. Dessutom är de lindrigare än förr och går över fortare.

Ett avgörande steg mot den experimentella behandlingen med peptiden cgrp togs i Sverige redan år 1985.

– Då skrev jag en artikel om att det här skulle kunna vara något mot migrän, säger Lars Edvinsson, medicinprofessor vid Lunds universitet.

Från början fick han inget gehör alls. Det skulle dröja ett par decennier innan andra forskare fick upp ögonen för cgrp. Men nu tävlar fyra läkemedelsbolag om att bli först med en migränmedicin som bygger på Lars Edvinssons idé. Samtliga befinner sig i slutfasen av kliniska prövningar på stora grupper av patienter (fas III). Resultaten hittills är lovande, och för bolagen hägrar en stor marknad. I hela världen finns uppskattningsvis 850 miljoner människor med olika former av migrän. I Sverige är siffran över en miljon.

Folksjukdomen har många skepnader. Hos uppåt en tredjedel börjar attackerna med en aura – ljusblixtar, blinda fläckar och taggiga mönster i delar av synfältet. Efter någon halvtimme tar huvudvärken över.

I undantagsfall slutar attacken innan huvudvärken bryter ut. Man kan alltså ha migrän utan huvudvärk, även om motsatsen är betydligt vanligare. Flertalet migränpatienter ser aldrig några aurafenomen. De mår bara illa och har ont i huvudet. Så är det för Åsa Lundgren, liksom för hennes mamma och storasyster som också är drabbade. Sjukdomen är delvis ärftlig.

Genom tiderna har läkare haft en rad fantasifulla teorier om vad migrän beror på. På 400-talet f.Kr. ansåg den grekiske läkaren Hippokrates att orsaken var ett överskott av gul galla. Den teorin levde kvar ända in på 1800-talet. Andra populära förklaringar var att något sjukt organ – ofta livmodern – ”strålar ut” störningar till huvudet, eller att hela saken bara är inbillning.

Synen på lämplig behandling har också växlat. Det mest uppseendeväckande förslaget kom för drygt tusen år sedan. Astronomen och ögonläkaren Ali ibn Isa al-Kahhal i Bagdad rekommenderade att en död mullvad skulle surras fast vid patientens huvud. Exakt hur han tänkte sig att det skulle stilla smärtan är oklart.

Under 1800-talet fick elektriciteten en roll som livgivande kraft inom medicinen. En praktisk tillämpning mot migrän var så kallade hydroelektriska bad, helt enkelt ett strömförande badkar. Det finns inga pålitliga belägg för att behandlingen fungerade.

Vissa personer med migrän upplever att smärtan avtar tillfälligt när de pressar ett finger mot en artär vid tinningen. Denna enkla iakttagelse bidrog i början av förra seklet till att läkarna riktade sin uppmärksamhet mot hjärnans blodkärl – och mot mjöldrygan, ett gråsvart mögel som drabbar spannmål. Svampen tillverkar det kärlsammandragande ämnet ergotamin. År 1925 skrev en schweizisk läkare för första gången ut preparatet till patienter med migrän.

Under mer än ett halvsekel var så kallade mjöldrygealkaloider de enda specifika medicinerna mot migrän. Tyvärr kan de orsaka farliga sammandragningar av blodkärlen, och de har dålig effekt om ett anfall redan har börjat.

Därför blev nästa generation av mediciner – triptanerna – ett välkommet tillskott på 1990-talet. De har nästan helt ersatt preparat baserade på mjöldrygan. Triptanerna har lindrigare biverkningar och kan stävja en pågående attack. En nackdel är att uppåt hälften av patienterna upplever att medicinen bara hjälper lite grann, eller inte alls. Och den som tar tabletterna för ofta riskerar att få fler och svårare attacker. Dessutom är triptanerna farliga för människor med högt blodtryck och andra hjärt-kärlsjukdomar, eftersom de drar samman blodkärlen så att flödet minskar och trycket stiger.

Historien om det nya migränpreparatet cgrp börjar långt från vetenskapen om huvudvärk, närmare bestämt i sköldkörteln. I början av 1980-talet upptäckte forskare i USA att en och samma gen i några av sköldkörtelns celler styr tillverkningen av två helt olika ämnen. Det ena är ett hormon som sänker halten av kalcium i blodet. Det andra är peptiden cgrp, vars effekter i kroppen från början var totalt okända.

Lars Edvinsson i Lund bestämde sig för att undersöka ämnet. Han såg att detta finns i bland annat skallens blodkärl och i trigeminusgangliet, en nervknuta på hjärnans undersida som tar emot känselintryck från huvudet.

Det visade sig att sammandragna blodkärl vidgas när trigeminusnerven utsöndrar cgrp. Det var en viktig upptäckt. Ämnet ingår i en reflex som skyddar hjärnan från blodbrist till följd av att kärlen kring hjärnan drar ihop sig för länge. Effekten på blodkärlen stärkte Lars Edvinssons misstankar om en koppling till migrän – även om han numera anser att peptidens främsta funktion vid migrän är att reglera nervcellernas smärtsignaler.

Nästa steg blev att ta blodprov på patienter med en akut migränattack. Lars Edvinsson och hans medarbetare såg att peptidhalten fördubblades under anfallet. Alla andra signalsubstanser som de mätte var oförändrade. Deras slutsats blev att peptiden spelar en avgörande roll.

– Jag predikade det under hela 1990-talet, men ingen trodde på oss. Så där fick man stå som en ståndaktig tennsoldat och försvara sig, säger Lars Edvinsson.

Många av hans kolleger hade snöat in på ett annat signalämne, substans P. Och läkemedelsbolagen hade fullt upp med att lansera triptaner. De var måttligt sugna på att investera i ett oprövat alternativ.

Intressant i sammanhanget är att lundaforskarna kunde visa att triptanerna sänker utsöndringen av cgrp. Det blev ett nytt argument för att peptiden spelar en central roll för migrän. Den tanken fick också stöd av att sprutor med cgrp utlöser en attack hos människor med migrän. När det så småningom stod klart att substans P var ett blindspår i migränfrågan, vaknade intresset för cgrp på nytt.

Ett tyskt läkemedelsföretag utvecklade tabletter med ett läkemedel som fastnar på cellernas kemiska mottagare så att de slutar reagera på peptiden. Migränpatienter upplevde att tabletterna lindrade akuta anfall. Tester fortsatte på fler patienter.

– Det gick jättebra – tills något ljushuvud kom fram till att man skulle ge det här till patienter i förebyggande syfte två gånger per dag i tre månader, säger Lars Edvinsson.

Dagliga doser i förebyggande syfte är en bra affärsidé för tillverkaren. Samtidigt ökar risken för biverkningar. Och mycket riktigt visade det sig att levern påverkades hos ett fåtal patienter som tog den experimentella medicinen varje dag i månad efter månad. Det var ett hårt bakslag. Drömmen om en ny medicin blev plötsligt mer avlägsen.

Men vid sidan om jakten på nya läkemedel bidrog forskningen om cgrp också till att förändra bilden av migrän. Allt fler började tvivla på den gamla uppfattningen att problemet sitter i blodkärlen kring hjärnan, för att i stället fokusera på nervsignalerna i bland annat trigeminusgangliet längst ner i kraniet.

– En vanlig teori är att ett anfall börjar någonstans i hjärnstammen, men ingen vet säkert, säger Elisabet Waldenlind, docent i neurologi och överläkare vid Karolinska universitetssjukhuset i Huddinge.

Det är dock känt att en långsam våg av elektriska urladdningar rör sig framåt i hjärnan från synbarken i nackloben hos dem som upplever ljusblixtar och andra aurafenomen inför en attack. När trigeminusgangliet och dess nerver sedan pumpar ut cgrp i blodet är smärtan ett faktum. Peptiden får blodkärl kring hjärnan att svullna, och gör deras nervtrådar hyperkänsliga. Minsta rörelse, till och med hjärtslagen, framkallar intensiv smärta. Starka ljud, dofter och solljus förvärrar plågorna.

De tidigare försöken att dämpa peptidens effekter med tabletter hade – trots biverkningarna – visat sig hjälpa mot huvudvärken. Det inspirerade en grupp läkemedelsforskare i USA att testa en ny metod: sprutor med antikroppar mot cgrp.

Det var en chansning. Pessimister menade att en medicin måste tränga in i hjärnan för att ha någon effekt, och att antikroppar är för stora för att passera genom blod-hjärnbarriären. Lyckligtvis hade pessimisterna fel. De inledande försöken tydde på att antikropparna kunde lindra smärtan även hos hårt drabbade patienter. Framgången inspirerade flera läkemedelsbolag att satsa på antikroppar, både mot själva peptiden och mot dess mottagare utanpå cellerna.

Exakt hur antikropparna verkar mot migrän är okänt. Det finns inga tecken på att de tränger igenom blod-hjärnbarriären och påverkar hjärnan direkt.

– Däremot kan de ha en effekt i trigeminusgangliet, som ligger utanför barriären, säger Lars Edvinsson.

Han tänker sig att antikropparna via gangliet dämpar peptidens signaler så att hyperkänsliga nervtrådar lugnar ner sig och börjar fungera normalt igen. Det finns även andra teorier om hur antikropparna påverkar nervceller, men att de i slutänden kan lindra huvudvärken är väl belagt.

Kliniska tester med fyra olika preparat på över 5000 patienter med migrän runt om i världen har hittills inte avslöjat några allvarliga biverkningar. Nyligen rapporterade läkemedelsjättarna Novartis och Amgen resultat från en gemensam studie med nästan tusen patienter som i genomsnitt varit utslagna på grund av migrän i 8,3 dagar per månad. Den högsta testade dosen av antikroppar sänkte siffran till i genomsnitt 4,6 dagar.

Tidigare forskning har visat att effekten är ojämnt fördelad. Omkring en fjärdedel upplever ingen förbättring alls. Hälften får färre och lindrigare attacker, och cirka en fjärdedel av patienterna är supernöjda med behandlingen. Till den gruppen hör Elisabeth Hegrad i Stockholm. Hennes besvär hade genom åren förvärrats till så gott som dagliga attacker när hon ställde upp som försöksperson i en klinisk studie. Effekten kom efter några månader med regelbundna sprutor.

– Det var verkligen en mirakelkur för min del. Jag fick migrän ungefär en gång i månaden i stället för varje dag, säger hon.

Behandlingen ledde till att hon kunde börja njuta av choklad igen utan rädsla för migrän, och till och med ta ett glas vin. Tidigare skulle sådana utsvävningar garanterat ha utlöst en attack. Natten innan hennes dotter skulle lämna in sitt examensarbete kunde hon till och med vara vaken till klockan tre och hjälpa till med korrekturläsningen utan att drabbas av huvudvärk dagen därpå. Men sedan några månader får hon inga fler sprutor.

– Jag är förstås orolig för att bli sämre, men hittills har det gått bra. Jag är fortfarande i bra skick, säger Elisabeth Hegrad.

Efter att studien avslutades i somras har hon fått injektioner med botulintoxin som visat sig hjälpa vissa migränpatienter. Nu hoppas hon att antikropparna mot cgrp snabbt blir godkända så att läkare kan skriva ut dem.

Neurologen Yngve Hallström vid Neurocenter S:t Göran i Stockholm samordnar den svenska delen av försöket som Elisabeth Hegrad deltog i.

– Jag tror att produkten kommer att vara tillgänglig i Sverige om två år, säger han.

I så fall blir det i form av sprutor. Antikropparna måste injiceras. Bolagen tänker sig att patienterna själva ska sköta sin förebyggande behandling med något som liknar en insulinpenna någon gång i månaden. Men först måste den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA godkänna preparatet.

Även Lars Edvinsson bedömer att det kommer att ske inom två år. Han äger inga patent eller aktier som kommer att göra honom förmögen om den nya medicinen blir en storsäljare. Men efter mer än trettio års arbete med cgrp är han minst sagt glad åt de senaste årens utveckling.

– Snart är vi framme vid målet, och det är otroligt coolt, säger Lars Edvinsson.

Det tidigare ointresset från andra forskare är som bortblåst. Numera hopar sig inbjudningarna för att komma och hålla föredrag. Under det senaste året har han rest runt och föreläst om cgrp i USA, Nederländerna, Sydkorea, Brasilien och flera andra länder.