Gamla celler blir som nya

Innan du blev människa var du en liten klump av likartade celler, ett embryo. Cellerna delade sig och blev alltmer specialiserade. Länge var det en vedertagen sanning att cellerna passerar vägskäl utan återvändo när de bildar muskler, hud, nerver och andra vävnader. Men livet är mer intressant än så.

Årets medicinpris går till britten John B. Gurdon och japanen Shinya Yamanaka för att de har visat att fullt specialiserade celler faktiskt kan återvända till ruta ett och börja om – vilket kan få stor betydelse inom så kallad regenerativ medicin.

Redan för femtio år sedan lyckades cellbiologen John Gurdon klona en groda. Han bytte ut cellkärnan i ett grodägg mot kärnan från en mogen grodtarmcell. Resultatet blev en ny groda. Den mogna tarmcellens dna kunde alltså backa i utvecklingen och ge upphov till samtliga celltyper.

Trots det sågs skapandet av genetiskt identiska kopior av djur på konstgjord väg främst som en intressant möjlighet enbart när det gällde groddjur. Världens första klonade däggdjur – fåret Dolly – ändrade på den saken. Hon föddes i Skottland år 1996 efter att forskare bytt ut cellkärnan i ett befruktat ägg mot kärnan från en mogen juvercell.

Samtidigt pågick försök att odla stamceller som kan bilda alla celltyper i kroppen. Sådana celler kallas pluripotenta. Det första genombrottet gällde möss och ledde till ett Nobelpris för den brittiske utvecklingsbiologen Martin Evans. Senare lyckades amerikanen James Thomson odla pluripotenta stamceller från ett mänskligt embryo, en bragd som den vetenskapliga tidskriften Science utnämnde till årets genombrott år 1999.

Detta, tillsammans med Dolly, lade grunden för drömmen om terapeutisk kloning: att ta en hudcell från en patient, stoppa in den i en tömd äggcell och låta den utvecklas till embryonala stamceller. Dessa celler är pluripotenta och kan i sin tur ge upphov till alla vävnader i kroppen. Om patienten har diabetes så kan stamcellerna – åtminstone i teorin – bilda nya langerhanska cellöar som tillverkar insulin.

En fördel med terapeutisk kloning är att den ger upphov till kroppsegna vävnader. Därmed borde inte avstötning vara något problem. En nackdel är att metoden kräver ägg från kvinnor. Det är miljön i ägget som på något sätt återställer den mogna cellens specialiserade arvsmassa till det omogna utgångsläget.

Forskning på mänskliga ägg och embryon utlöste en het debatt om stamceller under början av 00-talet. Vissa religiösa grupper menar att embryon har mänskliga rättigheter och motsätter sig även forskning på celler från aborterade foster. I USA bestämde den dåvarande presidenten George W. Bush att inga statliga pengar skulle få användas till forskning som syftar till att ta fram nya embryonala stamcellslinjer.

År 2006 uppfann Shinya Yamanaka ett mindre kontroversiellt sätt att tillverka stamceller. Han frågade sig exakt vad i ägget som programmerar om en mogen cellkärna så att den återgår till ruta ett, det vill säga blir pluripotent.

I ett experiment utrustade han mogna hudceller med två dussin nya gener, kända för att reglera hur celler använder sin arvsmassa. Den vilda chansningen fungerade: cellerna blev påfallande lika embryonala stamceller. Senare lyckades han uppnå samma sak med bara fyra extragener. Numera har hundratals laboratorier runt om i världen upprepat och vidareutvecklat tricket som omvandlar mogna celler till vad som kallas inducerat pluripotenta stamceller (iPS-celler). Tekniken undviker många av de etiska problem som är kopplade till stamceller från embryon.

– Men det betyder inte att vi kan sluta använda embryonala stamceller i forskningen. De behövs också, inte minst som jämförelse, säger Thomas Perlmann, professor i molekylär utvecklingsbiologi vid Karolinska institutet och ledamot i Nobelkommittén.

De så kallade iPS-cellerna har helt klart en potential för att bota sjukdomar. Tyvärr skulle de samtidigt kunna vara farliga.

– Cellerna är manipulerade genetiskt, och det kan i värsta fall leda till att de bildar tumörer, säger Thomas Perlmann.

Men bara under det senaste året har flera forskargrupper hittat sätt att tillverka iPS-celler utan att förändra deras dna. Ett alternativ är att föra in genetisk information i form av rna-molekyler, som bryts ner och försvinner när de har gjort sitt jobb.

Därmed borde en tänkbar fara vara undanröjd. Ett problem som återstår är att alla slags pluripotenta stamceller som kommer in i kroppen medför en viss risk för tumörer – just på grund av att de är bra på att dela sig och bilda nya celltyper. Därför måste celler som används i framtida behandlingar vara mogna och helt fria från inblandning av omogna ursprungsceller.

Stamceller kan också användas för att tillverka spermier och ägg. Så sent som i oktober rapporterade en grupp forskare i Japan att de hade tagit hudceller från en mushona och förvandlat dem till iPS-celler, som de sedan utvecklat till musägg. Genom provrörsbefruktning gav äggen upphov till levande musungar. Med samma metod skulle det också kunna bli möjligt att tillverka ägg från ett handjur. Shinya Yamanaka har i intervjuer sagt att han är tveksam till att använda tekniken på det sättet, och efterlyser en etisk debatt om de nya möjligheterna.

Ingen har ännu gjort några mänskliga könsceller med iPS-tekniken. Men om det fungerar uppstår invecklade frågor om vad som händer om det bara behövs några hudceller för att en människa ska bli förälder. Tekniken som löste några av stamcellsforskningens etiska problem har alltså ironiskt nog ställt oss inför nya.

Samtidigt har iPS-celler redan kommit till praktisk nytta inom forskningen. De används för att undersöka sjukliga förändringar i celler, och för att testa effekten av ämnen som skulle kunna bli läkemedel.

Shinya Yamanaka hör till dem som tror att cellerna även kommer att kunna göra det möjligt att ersätta skadade vävnader inom regenerativ medicin. Men det tar många månader att tillverka och utvärdera iPS-celler. Därför planerar han att fram till år 2020 bygga upp en biobank av 75 olika linjer av iPS-celler som ska kunna användas direkt. Cellerna ska väljas ut så att biobanken kan leverera vävnad som passar ihop genetiskt med minst 80 procent av Japans befolkning. Men mycket forskning återstår innan den visionen är verklighet.

De första försöken att bota sjukdomar med iPS-teknik kommer sannolikt att handla om att reparera näthinnan hos människor med åldersförändringar i gula fläcken. Enligt planerna ska tester börja i Japan redan nästa år.