Full kontroll över kemiska spegelbilder

Det här är en artikel från 2001.

Mynta och kummin – två aromatiska men helt skilda dofter. I bägge kryddväxterna finns en doftande molekyl som i alla avseenden är lika utom i ett – den ena molekylen är en spegelbild av den andra.

Ofta har två organiska molekyler som bildar spegelpar olika verkan i kroppen, precis som doftämnena ovan. Kemiska föreningar som kan förekomma i två sådana stereokemiskt, eller rymdgeometriskt, olika former kallas kirala. Ordet kommer från grekiskans cheir som betyder hand – den ena handen är ju en spegelbild av den andra.

De flesta av kroppens byggstenar består av kirala molekyler, men som regel ingår bara den ena formen av de två. Många biologiska och kemiska funktioner bygger nämligen på att substanser känner igen varandra och samverkar, ungefär som nyckeln i låset eller handen i handsken. Doftreceptorerna i näsan är kirala, vilket förklarar varför sinnesintrycken blir så olika trots att molekylerna som luktar mynta och kummin är så lika. Den ena formen passar en receptor och den andra en annan. Liksom en mängd doft- och smakämnen är också många läkemedel kirala.

Naturen är en mästare på stereokemi; livets molekyler som aminosyror, kolhydrater och nukleinsyror är alla kiralt uppbyggda med exakt rymdgeometrisk passform. Men om bara den ena varianten i ett kiralt par ska tillverkas i laboratoriet stöter kemisten genast på komplikationer. Med vanliga klassiska syntesmetoder blir resultatet nämligen att det bildas en blandning av de båda.

Långt in på 1900-talet befarade forskarna att det i princip är omöjligt att på rent syntetisk väg framställa endast den ena formen av ett kiralt molekylpar. Årets Nobelpristagare i kemi, William S Knowles, Ryoji Noyori och K Barry Sharpless, har emellertid utvecklat metoder som gjort detta möjligt. Tack vare deras upptäckter finns det i dag en rad s k kirala läkemedel som innehåller endast den ena av de två kirala formerna. Eftersom den andra, spegelvända formen kan ha en helt annorlunda och kanske skadlig inverkan på kroppen, är det viktigt att kunna styra syntesen så att läkemedlet blir rent i kiral bemärkelse.

Ett tragiskt exempel är läkemedlet Neurosedyn eller Talidomid, där den ena formen orsakar fosterskador. Just i detta fall är ett rent läkemedel inte heller säkert. Kroppen kan nämligen omvandla den ena spegelformen till den andra.

De metoder som Nobelpristagarna har utvecklat går under rubriken metallkatalytisk asymmetrisk syntes. Katalytisk betyder att framställningen sker med hjälp av en katalysator som påskyndar den kemiska reaktionen utan att själv förbrukas. I detta fall innehåller katalysatorn en katalyserande metall. Asymmetrisk innebär att det blir mindre av den ena kirala molekylen än av den andra, eller inget alls (bild 2).

Genombrottet för asymmetrisk syntes kom 1968 tack vare William Knowles arbete. På läkemedelsföretaget där han var anställd experimenterade han med olika katalysatorer och lyckades så småningom få fram en produkt som innehöll ett överskott av den ena spegelformen. Vid syntesen tillfördes väte till den reagerande molekylen. Katalysatorn satte inte bara fart på reaktionen utan fungerade också som ett slags kiral gjutform. Därigenom styrs väteatomen in på en bestämd plats i molekylen så att endast den ena rymdgeometriska molekylen bildas.

Några år tidigare hade Arvid Carlsson, fjolårets Nobelpristagare i medicin, upptäckt att aminosyran L-dopa lindrar symtomen vid Parkinsons sjukdom. I kroppen omvandlas L-dopa till signalsubstansen dopamin. Aminosyrans spegelvända form, D-dopa, ger däremot biverkningar.

William Knowles var nu inriktad på att utveckla en metod att framställa L-dopa, och på bara några få år fick han fram en katalysator som gav en så gott som ren produkt. Han hade åstadkommit ännu ett genombrott, den första industriellt användbara katalytiska asymmetriska syntesmetoden. Därmed kunde läkemedlet tillverkas i stor skala.

Ungefär samtidigt som William Knowles arbetade med L-dopa hade den betydligt yngre japanske forskaren Ryoji Noyori börjat intressera sig för likartade syntesmetoder för att skapa kirala molekyler. Han insåg det stora behovet av sådana, ofta biologiskt aktiva, produkter och därmed behovet av metoder att styra t ex väteatomer till en exakt önskad plats i en molekyl. Att tillföra väteatomer till molekyler är en viktig reaktion vid kemisk syntes.Efter fyra års intensivt arbete hade Ryoji Noyori fått fram en kiral organisk molekyl kallad BINAP. Med hjälp av en katalyserande metallatom bunden och inbäddad i BINAP lyckades han syntetisera bl a aminosyror av enbart den ena spegelformen.

BINAP skulle visa sig mycket användbart för många olika ändamål. Mentol som ingår i t ex tandkrämer och tuggummi blev den första kommersiella produkt där BINAP användes vid framställningen. Numera används BINAP inom läkemedelsindustrin vid tillverkningen av bl a antibiotika och antiinflammatoriska substanser. Men BINAP används också allmänt för syntes av specialkemikalier och nya material för elektronikindustrin och andra avancerade ändamål.

Om dessa två pristagarnas syntesmetoder handlar om reaktioner med väte, så gäller Barry Sharpless insatser oxidationsreaktioner, dvs reaktioner med syre.

Med hjälp av hans kirala katalysatorer framställs små ettriga, reaktiva molekyler som används för att tillverka stora komplexa molekyler. Det handlar om en ny typ av kemiska byggstenar som har revolutionerat synteskemin. Nya möjligheter har därmed öppnats inom den akademiska forskningen.

Den kanske viktigaste praktiska tillämpningen är syntes av s k betablockerare som används som hjärtmedicin. Liknande metoder används för att framställa Nexium, magsårsmedicinen Losecs efterföljare. Losec är en blandning av två kirala molekyler, varav bara den ena är verksam. Nexium innehåller enbart den ena och verksamma formen.

Ungefär som handsken anpassas efter handen skräddarsys moderna kirala läkemedel för att passa cellens mottagare. Dessa läkemedels andel på världsmarknaden ökar år från år och uppgår nu till omkring hälften. Först i och med de grundläggande upptäckter som har gjorts av årets Nobelpristagare i kemi tog denna utveckling fart.