Kemi: Cellens smarta sophämtare

Proteiner har livsviktiga uppgifter i cellen. Vissa av dem måste brytas ner när de har fullgjort sin uppgift. Cellen gör också många misstag. Men en frisk och funktionsduglig cell kan rätta till det som går fel. Med årets Nobelpris i kemi belönar Kungl. Vetenskapsakademien upptäckten av hur det går till när cellen väljer ut de proteiner som ska förstöras. Priset delas mellan israelerna Aaron Ciechanover och Avram Hershko och amerikanen Irwin Rose.

Inne i cellen pågår en ständig fabrikation av proteiner. De behövs för en mängd olika ändamål. Så bygger exempelvis vissa proteiner upp strukturer som muskelfibrer, andra sköter cellens interna transport- och signalsystem, medan enzymerna ser till att cellens kemiska reaktioner sker snabbt och effektivt. Ytterligare andra reglerar cellens olika processer.

När cellen tillverkar proteiner är det vanligt med fabrikationsfel – upp till 30 procent av de nytillverkade proteinerna har någon defekt som gör att de inte kan fylla sin uppgift. Det är viktigt att alla dessa sekunda proteiner röjs ur vägen så fort som möjligt och monteras ner i enklare beståndsdelar som sedan kan återanvändas i nya proteiner. Likaså är det viktigt att cellens reglersystem hela tiden anpassas till kroppens behov. Fel i regleringen kan bli katastrofala.

Sommarjobb

När kroppen bryter ner främmande proteiner, till exempel sådana som har tillförts via födan, sker det utan att energi behöver tillföras. Tvärtom frigörs kemisk energi vid nedbrytningen. Enzymer i cellvätskan klipper av kemiska bindningar i de främmande proteinmolekylerna utan att attackera cellens egna proteiner.

När egenproducerade proteiner ska brytas ner är processen däremot energikrävande. Energi tillförs då i form av ATP (ett energirikt ämne som brukar kallas cellens energivaluta). Detta faktum hade länge förbryllat forskarna, och det var först när årets pristagare hade gett sig i kast med frågan som den fick sin förklaring.

Aaron Ciechanover, Avram Hershko och Irwin Rose inledde sitt samarbete om proteinnedbrytning under 1970-talet. Till stor del skedde arbetet under en rad somrar, då de två förstnämnda forskarna var lediga från universitet i Haifa och kunde besöka sin amerikanska kollega vid Fox Chase Cancer Center i Philadelphia.

Fanns överallt – till vilken nytta?

År 1980 var trion färdig att publicera sina första resultat. De hade funnit att polypeptiden ubiquitin (polypeptider består liksom proteiner av en oförgrenad kedja av aminosyror, fast kedjan är kortare) har en nyckelfunktion vid nedbrytningen. Sedan länge var det känt att denna polypeptid finns i celler hos alla växter och djur. Vad ubiquitinet har för uppgift i cellen hade man dock inte tidigare känt till. Men eftersom den är så allmänt spridd, misstänkte man att den har en grundläggande roll i cellens maskineri, något som också skulle visa sig vara sant.

– Det som satte forskarna på spåret var att de upptäckte udda, det vill säga förgrenade proteiner i sina cellextrakt. Förgreningen visade sig vara ubiquitin som var kopplat till olika proteiner med en mycket stabil bindning, berättar Anders Liljas, professor i molekylär biofysik, Lunds universitet.

Sträng kvalitetskontroll

Nästa uppgift för forskarna var att ta reda på hur det kommer sig att bara vissa proteiner märks med ubiquitin. De antog att behovet av ATP vid nedbrytningen har något med urvalet att göra. Så småningom hade de tre forskarna, tillsammans med sina doktorander och andra medarbetare, benat upp problemet och klarlagt att det förutom ATP krävs tre olika slags enzymer för att fullborda processen.

I en vanlig däggdjurscell finns några så kallade E1-enzymer, några fler av slaget E2 och flera hundra olika slags E3-enzymer. Vid det första steget kopplas ubiquitin till E1 med hjälp av ATP som levererar energi till systemet. Via ett mellansteg, där E2 är inblandat, binds ubiquitinmolekyler slutligen till det bristfälliga proteinet.

Men för att detta ska kunna ske, fångas proteinet först upp av E3 som har förmåga att känna igen de proteiner som cellen behöver göra sig av med. Tillsammans med ubiqiuitinmolekylen, utför alltså enzymet E3 själva funktions- och kvalitetskontrollen. Men ännu är det utvalda proteinet inte klart för nedskrotning. För att så ska kunna ske måste fler ubiquitinmolekyler kopplas på.

Destruktionen sker i en så kallad proteasom, som också är ett proteinkomplex. Inne i denna tunnformade struktur sönderdelas proteinet till korta peptidstumpar som består av sju till nio aminosyror.

Proteasomen slukar endast proteiner som har en vidhängande märkning av ubiquitinmolekyler. Men det är bara proteinmolekylen som tuggas sönder, svansen av ubiquitinmolekyler kopplas bort och ubiquitinet återanvänds.

– Proteasomen är mycket intressant i sig, men fokus i årets Nobelpris i kemi ligger på de enzymatiska processer som tillsammans med ubiquitin märker ut de proteiner som inte fyller cellens höga kvalitetskrav eller inte längre behövs.

Hjälper immunförsvaret

Ubiquitin betyder ”allmänt förekommande”. Namnet är väl valt, för senare har det blivit klarlagt att denna molekyl tillsammans med E-enzymer, förutom vid proteinnedbrytningen, också griper in i en lång rad viktiga fysiologiska processer.

Några exempel är när trasigt DNA ska repareras och vid så kallad programmerad celldöd. Båda processerna motverkar uppkomsten av cancer. Vidare använder sig växter av ubiquitin och E-enzymerna för att inaktivera pollen som växten själv har producerat och som har fastnat på pistillens märke. Därigenom förhindras självpollinering och genetisk utarmning av arten.

Celler kan heller inte dela sig normalt utan ubiquitin och aktiva E-enzymer. Så behövs dessa exempelvis för att kromosomerna ska fördela sig på rätt sätt i cellens dotterceller.

Ubiquitin medverkar på olika sätt i kroppens immunförsvar. När en cell blir infekterad med virus, tvingas den att tillverka proteiner som bygger upp nya viruspartiklar. Men ubiquitin-proteasomsystemet griper in även här.

– Proteasomen tuggar sönder virusproteinerna i peptider som sedan transporteras till ytan av den virusinfekterade cellen. På så sätt känner immunsystemets mördarceller igen en infekterad cell och tar kål på den.

Kan då all denna kunskap få användning inom medicinen? Jo, redan nu finns ett läkemedel som griper in i ubiquitinsystemet och som används mot sjukdomen multipelt myelom, en cancersjukdom. Sannolikt är detta första läkemedel inte heller det sista som baserar sig på årets Nobelpris i kemi.