Nya gener ska stoppa malaria

En skylt på dörren ger klart besked: ”Malariamyggor. Endast auktoriserad personal.” Forskare vid Stockholms universitet är i full färd med att flytta in i Nordens första laboratorium för forskning om myggor som bär på den farligaste formen av malaria. Sjukdomen dödar varje år över en miljon människor.

Om en mygga smiter ut härifrån skulle den kunna sprida smittan. Men då skulle den först vara tvungen att forcera fyra tunga dörrar och en lång lista av säkerhetsrutiner.

– Ett liknande laboratorium i Skottland har inte haft en enda incident sedan det invigdes för 20 år sedan, säger Ingrid Faye, professor vid Institutionen för genetik, mikrobiologi och toxikologi.

Hon leder en grupp forskare som försöker använda genteknik för att hindra myggorna från att sprida malariaparasiter. Det finns i princip två olika sätt att nå det målet. Det ena går ut på att förändra gener hos myggorna. Då är syftet att skapa en ny typ av myggor som inte kan överföra sjukdomen från människa till människa.

Alternativet är att stoppa in nya gener i några av de bakterier som normalt lever i myggans tarm. Där är det meningen att de genförändrade ”snälla” bakterierna i sin tur ska sätta stopp för malariaparasiterna. Forskarna vid Stockholms universitet arbetar med sådana bakterier.

Ingen av metoderna är färdig att tas i bruk. Bland dagens viktigaste vapen mot malaria finns myggnät impregnerade med insektsgifter, och bättre sjukvård för fattiga. Men under de senaste åren har gentekniken gjort stora framsteg.

Genförändrade myggor tog över

Världens första genförändrade mygga kläcktes i ett laboratorium år 2000. Tyska och brittiska forskare hade extrautrustat myggan med en gen som gör att den lyser grönt i ultraviolett ljus. Det var ett genombrott. Snart hade andra forskare hittat flera gener som på olika sätt skyddar myggor från malariaparasiter.

Så långt är allt relativt enkelt. Nästa steg är desto svårare. För att genförändrade myggor ska kunna ersätta de flygande smittspridarna i Afrika och andra delar av världen måste de vara extra bra på att fortplanta sig och överleva. Laboratorieförsök med två myggarter har visat att de tvärtom klarar sig sämre. De extra generna var en belastning. Sådana varelser blir inte långvariga i naturen.

Men i våras rapporterade amerikanska forskare att genförändrade malariamyggor faktiskt kan få ett övertag, åtminstone om de lever enbart av smittat blod.

– Vi har visat att principen fungerar, säger Marcelo Jacobs-Lorena, malariaforskare vid Johns Hopkins University i USA.

Hans myggor är genetiskt extrautrustade så att deras tarmar tillverkar en kort kedja av aminosyror, en peptid, som kallas SM1. Peptiden hindrar malariaparasiterna i tarmen från att sprida sig till spottkörtlarna, och vidare in i blodet hos myggans nästa offer.

Marcelo Jacobs-Lorena och hans medarbetare placerade lika många genförändrade som vanliga myggor i en burk, och lät dem suga blod från malariainfekterade möss. Den genförändrade sorten fick ett övertag. Efter nio generationer utgjorde de 70 procent av alla myggor.

Mjölbaggar har själviska gener

Betyder detta att den nya myggan är en flygfärdig lösning på världens malariaproblem? Knappast. Få människor bär på parasiter i det utvecklingsstadium som kan följa med blodet som en mygga suger i sig. Det gäller även i områden hårt drabbade av malaria. Därför skulle de motståndskraftiga myggornas övertag bli försvinnande litet i verkliga livet.

Gener som stoppar malariaparasiter behöver alltså något slags draghjälp för att sprida sig i naturen. Många olika lösningar har föreslagits. Men de tekniska svårigheterna är stora.

– Jag har varit pessimistisk till om det kommer att fungera över huvud taget – tills helt nyligen, säger Marcelo Jacobs-Lorena.

Han sätter sitt hopp till en sinnrik kombination av gener som kallas Medea, efter en kvinna i den grekiska mytologin som tog livet av sina egna barn. Medea finns naturligt bland kastanjebruna mjölbaggar, insekter som kan dyka upp i skafferiet.

Medea består av två sammankopplade gener som sprider sig betydligt snabbare än genomsnittet. Den ena genen är aktiv hos honor. Den gör så att alla ägg innehåller ett dödligt gift – oavsett om embryot bär på Medea-generna eller inte. Den andra genen, som är aktiv i embryot, erbjuder en räddning i form av ett motgift. Embryon överlever bara om de har ärvt Medea från minst en av föräldrarna. På så vis kan Medea snabbt sprida sig bland mjölbaggarna.

Nu har molekylärbiologer i USA tillverkat en konstgjord Medea för bananflugor. De har visat att generna kan sprida sig till samtliga bananflugor i en burk på bara tio generationer.

Forskarna satsar nu på att utveckla en variant av Medea för myggor. Nästa steg blir att koppla ihop den med gener som gör myggor motståndskraftiga mot malariaparasiter. På så vis skulle det kunna bli möjligt att sprida motståndskraften bland myggor i naturen.

Det myllrar av myggor

En hake är att det finns många olika slags malariamyggor. Även inom en och samma art kan det finnas stammar som inte parar sig med varandra. Det innebär att forskarna kommer att bli tvungna att genförändra många olika stammar för att sprida motståndskraften mot malaria.

– Det försvårar arbetet, men det är inget omöjligt hinder, säger Marcelo Jacobs-Lorena.

Det är här som det andra av de två gentekniska huvudspåren blir intressant, den metod som går ut på att sprida nya gener bland myggor via deras tarmbakterier.

– Genförändrade bakterier skulle kunna göra det enklare att få in motståndskraften i många olika myggor på en gång, säger Ingrid Faye på Stockholms universitet.

Hon tänker sig att man i framtiden kan spreja en lösning av genförändrade bakterier i pölar och vattendrag där mygglarver kläcks. Där ska bakterierna sedan tränga in i myggornas tarmar så att de flyger iväg med en tarmflora som skyddar dem mot malariaparasiter.

En hel del forskning återstår för att nå det målet. Och även om den finurliga biologin fungerar som det är tänkt, kan det hända att gentekniska vapen mot myggornas malariaparasiter aldrig kommer till användning.

I Afrika har politiska ledare tidigare dömt ut genteknik i samband med bistånd. Under en period av svält i Zambia för fem år sedan vägrade landets jordbruksminister att ta emot säckar med majs från USA på grund av att majsen var genmodifierad.

– Mat är ett känsligt kapitel. Jag tror inte att genteknik mot malaria skulle väcka lika heta känslor, säger Ingrid Faye.

Men miljöorganisationen Greenpeace, inbiten motståndare mot genförändrad mat, är kritisk även mot att släppa ut genförändrade organismer i naturen för att bekämpa malaria.

Yeya Touré, som samordnar forskningen om insektsburna smittor inom Världshälsoorganisationen (WHO) i Genève, följer den gentekniska forskningen noga. Han är klar över att tekniken är omstridd.

– Det här kommer inte att bli lätt. Det är som att gå på ägg, säger han.

Just nu arbetar han med att ta fram säkerhetsföreskrifter för fältförsök med genförändrade myggor i stora nätburar. Han tror att det dröjer minst tre år innan några tester kommer igång. Och det testet kommer inte att handla om malaria, utan om denguefeber – en virussjukdom som också sprids via myggor, främst i Sydostasien. Denguevirusets biologi är bättre utforskad än malariaparasitens.

Tidningar skrev om biologiska vapen

Försöken att bekämpa denguesmittade myggor har tidigare drabbats av ett hårt bakslag. I början av 1970-talet planerade en grupp forskare, med ekonomiskt stöd från USA:s regering, att släppa ut hundratusentals sterila mygghannar av en art som sprider denguefeber i staden Sonipat norr om New Delhi i Indien. Syftet var att minska antalet myggor. Men den indiska pressen anklagade forskarna för att utveckla biologiska vapen, vilket ledde till att försöket stoppades.

Händelsen diskuteras fortfarande bland forskare som utvecklar genförändrade myggor mot malaria och andra sjukdomar. Risken finns att deras myggor möter samma misstänksamhet.

Själva syftet med gentekniken är att rubba ekologin så att myggor slutar sprida malariaparasiter. Samtidigt kan förstås något oväntat ske. Både gener och genförändrade bakterier kan flytta sig mellan arter på sätt som är svåra att förutse. I värsta fall kan det skada både miljö och människor.

– Vi måste noggrant kartlägga de möjliga riskerna så långt det går. Samtidigt måste man vara medveten om att malaria i sig är en stor risk för många människor, säger Ingrid Faye.

Hon tror att det kommer att dröja många år innan gentekniken leder till praktiskt användbara vapen mot malaria. Än så länge handlar forskningen om att få tekniken att fungera.

Ingrid Faye och hennes medarbetare har samlat in malariamyggor i Kenya och isolerat ett drygt dussin olika bakterier från deras tarmar. Någon eller några kan visa sig vara lämpliga att genförändra. De har också hittat två olika gener att stoppa in i bakterierna för att ge dem förmåga att angripa malariaparasiter inne i myggans tarm.

Skinnbaggar måste äta avföring

Liknande arbete med bakterier har gett lovande resultat när det gäller en annan smitta, Chagas sjukdom. Smittämnet är ett urdjur av arten Trypanosoma cruzi som sprids av skinnbaggar i Syd- och Mellanamerika. Insekten lämnar avföring på huden i samband med att den suger blod. När offret kliar sig kan avföringen infektera blodet.

Skinnbaggarna lever i symbios med bakterier i sina tarmar. Tarmbakterierna tillverkar viktiga vitaminer och näringsämnen. Forskare i USA och Guatemala har genförändrat sådana bakterier och återfört dem till skinnbaggar, som därmed blev nästan helt oförmögna att sprida smittan.

Nykläckta skinnbaggar äter avföring från sina föräldrar för att få i sig de symbiotiska bakterierna. Därför är det lätt att förse dem med nya bakterier. Forskarna blandade helt enkelt genförändrade tarmbakterier med svart bläck, och formade blandningen till små korn. Nykläckta baggar åt kornen som om de hade varit avföring. De nya bakterierna följde sedan baggarna i generation efter generation.

Det är inte känt att malariamyggor har något liknande sätt att överföra bakterier mellan generationerna. Men en av Ingrid Fayes doktorander, Jenny Lindh, har upptäckt att nykläckta malariamyggor tar en liten sup av vattnet där de levt som larver innan de flyger iväg.

– Myggor kan sedan smitta vattnet med bakterier i samband med att de lägger sina ägg. Och där får nya myggor i sig bakterierna när de tar sin första vattensup, säger Ingrid Faye.

På så vis skulle alltså genförändrade bakterier kunna överföras mellan myggor i flera generationer.

Italienska forskare har nyligen hittat en bakterie som verkar leva i symbios med myggor som sprider malaria i Asien. Sådana bakterier skulle kunna vara lämpliga att genförändra.

Resistens kommer tillbaka

Det låter hoppfullt. Men en viktig slutsats av malariabekämpningens historia är att de flesta vapnen mot sjukdomen förr eller senare förlorar sin kraft. Smittämnet – malariaparasiten – har blivit resistent mot nästan alla tillgängliga mediciner. Och myggorna har blivit motståndskraftiga mot DDT och alla andra kända insektsgifter. Några av kemikalierna kan visserligen få tillbaka något av sin effekt efter ett antal år utan besprutning. Men resistensen kommer alltid tillbaka. Självklart kan även genteknikens försök att stoppa smittspridningen leda till resistens.

– Av det skälet är det helt avgörande att vi arbetar parallellt med flera gener som motverkar parasiten i myggor, säger Marcelo Jacobs-Lorena, som hör till veteranerna inom den gentekniska malariaforskningen.

Om myggor bär på endast en extragen är risken stor att parasiterna utvecklar ett försvar och blir resistenta. Men om myggorna innehåller fem eller tio gener som angriper malariaparasiterna på olika sätt så minskar risken betydligt, enligt Marcelo Jacobs-Lorena.

Myggor med så många extragener kan ha svårt att klara sig i konkurrensen med vanliga malariamyggor. I så fall kan bakteriemetoden vara ett alternativ. Det skulle vara möjligt att föra in generna en och en i bakterier, och sedan sprida en blandning av bakterierna i naturen, enligt Marcelo Jacobs-Lorena.

Han understryker att det inte finns någon enskild enkel lösning på världens malariaproblem, vilket många tidigare har trott. År 1955 presenterade WHO en ambitiös plan för att utrota sjukdomen i hela världen. Optimismen berodde på framgångarna med DDT och flera andra syntetiska insektsgifter. Det var innan resistens hade blivit ett stort problem, och innan det var känt att DDT anrikas i näringskedjorna så att fåglar och andra djur blir förgiftade. I Sverige och många andra länder blev det förbjudet att spruta med DDT mot insekter i början av 1970-talet. I stora delar av Afrika och Asien används medlet fortfarande i bostäder.

– Vi vet att det är ett miljögift, men det får man väga mot problemet med malaria och andra sjukdomar som sprids med insekter, säger Ingrid Faye, som under en period har bott i Gambia.

Även hon tvivlar på att det finns någon patentlösning mot malaria. Men hon tror att det kommer att bli möjligt att slå tillbaka smittan inom stora områden genom en samlad attack med genförändrade bakterier eller myggor, tillsammans med insektsmedel, mediciner och eventuellt också nya vacciner.