Drömmen om att kunna läka som en salamander

En vattensalamander vilar med buken mot en sten under ytan. Den är gulbrun, något tunnare än en vanlig penna och ungefär hälften så lång. Från sitt akvarium av genomskinlig plast har den utsikt mot ett halvdussin andra akvarier i ett fönsterlöst rum på Karolinska institutet i Solna.

Salamandern ser en rörelse i rummet och spritter i väg – smidig och snabb trots att båda frambenen är amputerade. Den tillhör arten östlig rödprickig salamander, Notophthalmus viridescens.

I vanliga fall har den framben som liknar en människas armar. Betydligt mindre förstås – och slemmigare – men med hud, skelett, muskler, ledband, senor, nerver och blodkärl precis som en mänsklig arm. Den största skillnaden sitter i stumpen efter en amputation.

– Inom två månader har den här salamandern nya framben, säger András Simon, docent vid Institutionen för cell- och molekylärbiologi på Karolinska institutet.

Han leder en forskargrupp som studerar hur salamandrar bär sig åt för att återskapa förlorade kroppsdelar.

Den märkliga förmågan har varit känd i hundratals år. Redan på 1760-talet experimenterade den italienske prästen och biologen Lazzaro Spallanzani med att klippa svansen av salamandrar som han hittade i diken och pölar. Han skrev till en vän att svansen ofelbart växte ut på nytt: ”Samma process upprepas inte bara en andra gång, utan även en tredje, en fjärde och så vidare.”

Dagens salamanderforskare använder både narkos och smärtstillande mediciner i sina experiment. De kan spåra hur olika slags celler byter skepnad, delar sig och finner sig till rätta i det som till slut blir en kopia av en förlorad kroppsdel.

Hos den armlösa salamandern i plastakvariet pågår processen för fullt. Längst ut på de pyttesmå stumparna finns ett slags vävnad som kallas blastem och innehåller information om hur den nya kroppsdelen ska se ut. Celler delar sig och letar upp givna positioner. Intressant är att följden av gener som är aktiva i blastemet inte är densamma som när det ursprungliga benet växte ut under fosterstadiet. Regenerationen följer ett eget genetiskt program.

Om ett blastem från ett amputerat ben transplanteras till sidan av ett annat ben så växer ett extraben ut där. Längden anpassas efter läget; ett blastem som transplanteras långt upp på ett befintligt ben växer ut till sin fulla längd. Om det i stället hamnar vid fotleden bildas bara en ny fot. Cellerna vet alltså både vad de ska bli och var de befinner sig.

Experimenten låter onekligen skruvade, men de ger grundläggande kunskaper om läkningens biologi, som i förlängningen kan få tillämpningar inom medicinen.

Att människor skulle få nya armar är fortfarande science fiction. Teoretiskt tänkbart, men i praktiken en avlägsen dröm, enligt András Simon.

– Mer realistiskt är läkning utan ärr, säger han.

Ärrvävnad är kroppens egen slarviga snabblagning. Ärr uppstår inte bara på huden, utan också i organ som levern och hjärtat. Ärrvävnad i levern orsakar skrumplever, och efter en hjärtattack kan ärrvävnad som bildas under läkningen försvaga hjärtat.

Salamandrar får blastem i stället för ärr. Ur blastemet bildas den nya kroppsdelen. I decennier har forskare debatterat varifrån alla nya celler kommer. I första hand har de koncentrerat sig på muskelcellerna.

Vi ryggradsdjur rör oss med muskler som bildas under fostertiden genom att flera celler smälter samman till långa fibrer. I fibern finns även en reserv av så kallade satellitceller. När man skadar en muskel vaknar satellitcellerna till liv och bygger upp fibern på nytt.

Liknande reserver av stamceller finns även i andra vävnader. Länge har forskare tänkt sig att sådana befintliga reservceller ger upphov till alla vävnader som behövs när en salamander reparerar sig själv. Den tanken har stöd av välgjorda experiment. Forskare vid Max Planck-institutet för molekylär cellbiologi och genetik i Dresden, Tyskland, har kommit fram till att de befintliga reservcellerna bygger upp musklerna i en ny arm hos salamanderarten axolotl, Ambystoma mexicanum.

Men nu har András Simon och hans medarbetare för första gången visat att reservceller också bildas på ett helt annat sätt. I den amputerade stumpen hos den rödprickiga salamandern börjar muskler utvecklas ”baklänges”. Hårt specialiserade celler som tillsammans utgör en muskelfiber glider isär och blir ett slags omogna stamceller, som sedan ger upphov till nya muskler. Konstigt nog såg de tyska forskarna inga som helst tecken på den typen av regeneration hos arten axolotl.

– Vi blev väldigt förvånade. Först trodde vi att skillnaden var något slags mätfel som berodde på att vi hade använt olika metoder, säger András Simon.

Men efter upprepade försök och minutiösa jämförelser blev slutsatsen att salamandrar faktiskt har två helt skilda sätt att återskapa en muskel.

Vi människor har bara våra befintliga satellitceller att förlita oss på. De tar slut vid vissa allvarliga muskelsjukdomar, så kallade muskeldystrofier. En möjlig behandling skulle kunna vara att hitta ett sätt att dryga ut förrådet av stamceller hos människan på samma sätt som hos den rödprickiga salamandern. Preliminära försök tyder på att det fungerar på möss.

Genom flera sekler har experiment med salamandrar visat att de återbildar vävnader och organ överallt i kroppen. De repar sig helt efter att ha blivit av med käken, delar av ryggraden, upp till en tiondel av hjärnan eller en fjärdedel av hjärtat – och förmågan verkar bestå livet igenom.

Forskare i Japan har opererat bort linsen i ögat på en och samma salamander av arten Cynops pyrrhogaster sammanlagt 18 gånger under dess närmare trettioåriga liv. En ny och felfri lins återuppstod lika snabbt varje gång.

Priset för de helande krafterna skulle kunna vara en ökad känslighet för cancer. Det finns alltid en risk att något går snett när vilande celler plötsligt börjar dela sig, eller när celler rör sig mellan specialiserade och mer omogna stadier. Därför måste salamandrar ha mekanismer som ser till att aktiva celler lugnar ner sig när reparationen är klar.

En sådan mekanism finns i salamanderns hjärna. András Simon och hans kolleger på Karolinska institutet gav salamandrar sprutor med ett ämne som orsakar symtom som liknar Parkinsons sjukdom. Ämnet dödar en typ av nervceller i mitthjärnan som tillverkar signalämnet dopamin.

Tack vare sin läkande förmåga repar sig salamandrarna inom en månad. Rörligheten kommer tillbaka i takt med att nya dopaminceller bildas och börjar tillverka dopamin. När halten av signalämnet är normal igen bildas inga fler dopaminceller. Återkopplingen från dopaminet fungerar som en stoppsignal och hindrar hjärnan från att bilda för många nya celler. Sambandet kan få betydelse för framtida försök med att få den mänskliga hjärnan att läka skador som uppstår på grund av Parkinsons sjukdom.

Även i resten av kroppen är salamandrar sällsynt väl skyddade mot skenande celldelning. Vävnader i färd med att regenerera sig tål skyhöga koncentrationer av ämnen som framkallar cancer hos däggdjur. De nya kroppsdelarna kan bli deformerade, men tumörer är extremt sällsynta.

Hos alla flercelliga organismer finns ett protein, p53, som ska reglera cellernas livscykler och slå ut alla förändringar som kan leda till cancer. Hos en salamander i färd med att återbilda ett ben sjunker halten av p53. Motsvarande rubbning hos ett däggdjur innebär en närmast garanterad cancersjukdom. Men salamandrar verkar inte följa samma tumörbiologiska samband som vi.

Med sådana superkrafter kan man fråga sig varför salamandrar över huvud taget dör. De är växelvarma och drar ner hela sin ämnesomsättning till ett minimum när det är kallt. Det ryktas att salamandrar kan leva i över hundra år, men tillförlitliga studier saknas.

– Antagligen är immunförsvaret en svag punkt, säger András Simon.

Salamandrar har antimikrobiella gifter i huden, men immunsystemet är relativt primitivt, vilket gör dem känsliga för infektioner.

En typ av celler i salamandrarnas immunsystem, så kallade makrofager, behövs för att ett nytt ben ska växa ut. Det rapporterade forskare i Australien om förra året. Saknas makrofager bildas bara ett ärr i stället för ett blastem.

– Det kan få betydelse för försöken att reparera skador i organ som hjärtat, hjärnan, njurarna, huden och ryggmärgen, säger James Godwin, salamanderforskare vid Monash university i Australien.

Han hoppas att det någon gång i framtiden ska bli möjligt att förbättra läkningen hos människor genom att spruta in en gel som innehåller samma sorts signalämnen som salamandrarnas makrofager utsöndrar.

Människans förmåga att efterlikna salamandrars läkning är blygsam, men inte helt obefintlig. Ett befruktat ägg som delat sig till ett tiotal celler kan förlora en cell utan att ta någon skada alls, men det är förstås inte samma sak som att återskapa en anatomiskt invecklad kroppsdel.

I fosterlivet kan däggdjur som ännu inte fått igång sitt immunsystem läka ett sår helt utan ärr. Och ett barn som skär sig så att mjukvävnaden längst ut på ett finger lossnar kan få en ny fingertopp helt utan ärrvävnad.

– Det fungerar bara upp till omkring fem års ålder, inte när man är vuxen, säger András Simon.

Han håller upp sitt ena pekfinger som han råkade kapa toppen av med en brödkniv i ungdomen. Där snittet satt syns ett mycket tunt ärr.

Som unga kan även laboratoriemöss återbilda den yttersta delen av tårna. Experiment visar att stamceller vid nagelroten bidrar till att bilda ett blastem i stället för ett ärr. En annan musart, den afrikanska taggmusen Acomys percivali, har bäst förmåga att läka sår utan ärr bland alla våra däggdjurssläktingar. I gapet på ett rovdjur kan den slingra sig ur merparten av sin egen hud för att undkomma. I såret bildas ny vävnad, komplett med hårsäckar, svettkörtlar och allt annat som ingår i hudens olika lager.

Men många av djurrikets mästare i självläkning är enklare organismer som plattmaskar, sjöstjärnor och nässeldjur. Det centimeterlånga nässeldjuret Hydra vulgaris som lever i sötvatten blev redan år 1744 föremål för den första systematiska studien av regeneration. Det är uppkallat efter ett mytologiskt sjömonster som bildar tre nya huvuden varje gång ett huvud huggs av. En Hydra vulgaris som kapas på mitten överlever och bildar två nya hydror.

Virvelmasken Schmidtea mediterranea kan kapas i hundratals bitar – som sedan var och en utvecklas till en ny individ. För några år sedan bestrålade forskare i USA en sådan mask så att samtliga celler dog. Därefter förde de in en enda intakt cell i den döda kroppen, vilket ledde till att cellen började dela sig och bildade en ny, livs levande virvelmask.

Den här typen av rön om primitiva djur har bidragit till att många forskare anser att förmågan att återbilda kroppsdelar uppstod tidigt under djurens utvecklingshistoria, och att den genom årmiljonerna gått förlorad hos de allra flesta arter. Men varför är den så sällsynt bland ”högre” djur?

En möjlig orsak kan vara att cellulära mekanismer som vi behöver för att skydda oss mot cancer även hindrar att blastem bildas. En annan tanke är att varmblodiga djur inte kan kosta på sig att ligga lågt i väntan på att en ny arm ska växa ut. Vår höga ämnesomsättning tvingar oss att hålla i gång för att skaffa föda, och därför är snabblagning med ärrvävnad ett bättre alternativ.

Men sannolikt är bilden mer invecklad än så. Vissa maskar kan ersätta förlorade kroppsdelar, andra inte alls. Samma sak gäller inom andra djurgrupper. Och besläktade arter som återbildar kroppsdelar gör det på olika sätt. Det finns även skillnader mellan olika organ. Axolotl får nya ben, men till skillnad från flera andra salamanderarter saknar den förmåga att förnya linsen i ögat.

Skillnaderna skulle kunna betyda att regeneration inte alls är någon evolutionär rest, utan en anpassning som vissa arter har utvecklat oberoende av varandra.

András Simon tror att sanningen ligger någonstans mitt emellan. Han tänker sig att alla djurceller har en viss reparationsförmåga som möjligen stammar från organismer med asexuell fortplantning. Men varje arts evolutionära historia avgör om, och i så fall hur, den inneboende reparationsförmågan kommer till uttryck.

Bland ryggradsdjuren är salamandrarna den främsta inspirationen till drömmar om nya läkande förmågor även hos människan. Men det mesta av salamanderns läkande superkrafter är fortfarande okänt. Delvis beror det på att forskningsfältet är litet. Salamandrar är sällsynta i laboratorier jämfört med råttor, möss, flugor, rundmaskar och andra djur som är dåliga på att återskapa förlorade kroppsdelar, men är väl kartlagda.

Men nu är salamandern på väg att komma i kapp. Sedan några år tillbaka är det möjligt att både föra in nya gener i en salamander och att stänga av befintliga. Och arbetet med att avläsa hela dess arvsmassa – som är tio gånger större än människans – pågår för fullt.

Nya gentekniska verktyg har bland annat avslöjat att nerver sänder ut kemiska signaler som behövs för att ett nytt ben ska växa ut hos en salamander.

Nerver hos många andra djur skickar samma kemiska signaler efter en skada, men cellerna i den skadade vävnaden saknar mottagare.

– Man kan fundera på om det går att föra in sådana mottagare i cellerna och på så sätt förbättra läkningen även hos människor, säger András Simon.