Ungt blod föryngrar kroppen

En vit mus hastar fram på ett runt bord upplyst av lysrör i taket. Det finns fyrtio hål i bordsskivan. Bara ett av dem leder bort från den obehagligt öppna och upplysta platsen. Alla andra hål är tilltäppta.

Musen har tidigare fått se vilket hål som är det rätta, och bordsskivan är omgiven av skyltar med olika mönster som borde fungera som riktmärken. Trots det irrar musen planlöst omkring.

– Det liknar en situation som många känner igen: Man har parkerat på en stor parkeringsplats – och hittar inte bilen när man kommer tillbaka, säger Tony Wyss-Coray, professor i neurologi vid Stanford university i USA.

Med stigande ålder går det trögare för människor att bilda nya platsminnen. Mentala förmågor tacklar av i takt med att nervceller förlorar en del av sina inbördes kopplingar. Somliga celler dör, och hela hjärnan krymper.

Samma sak gäller möss. Den irrande musen är så gammal att den inte har lyckats bilda något fungerande platsminne alls. Den provar hål efter hål under mer än en minut innan den till slut kommer fram till röret, som leder ner till ett mörkt och tryggt gömställe.

En ny mus dyker upp på bordet. Den är lika gammal som den förra, men har fått tio transfusioner med ungt blod under tre veckor. Skillnaden är slående. Musen går målmedvetet fram till rätt hål och försvinner ner med sin slingrande svans i släptåg.

– Den verkar ha blivit föryngrad, säger Tony Wyss-Coray.

På senare år har han och andra forskare kartlagt hur ungt blod piggar upp ålderstigna försöksdjur. Musklerna blir starkare, hjärnan vassare och skador läks fortare. Även luktsinnet blir bättre.

Tony Wyss-Coray är en av grundarna till företaget Alkahest som i september förra året startade ett försök på människor. Ett tjugotal patienter med lindrig eller medelsvår alzheimer får varje vecka en påse blodplasma från en donator yngre än 30 år, medan en jämförelsegrupp i stället får saltvatten. Resultaten väntas bli klara i slutet av året. I Sydkorea pågår ett liknande försök som blir färdigt under 2016.

Själva tanken på att ett tillskott av ungt blod skulle hjälpa mot åldrande kan leda fantasin till vampyrer, och kanske också till människans uråldriga dröm om att hitta ungdomens källa.

Odödlighet är fortfarande bara en dröm, men bilden av åldrandet har blivit mer nyanserad. Vävnader i en gammal kropp har slumrande krafter för att reparera tidens förfall. Den insikten kommer från försök som går ut på att koppla samman blodomloppen hos två försöksdjur, ett ungt och ett gammalt.

Metoden kallas parabios, en kombination av de grekiska orden para (jämsides) och bios (liv). Den äldsta kända vetenskapliga beskrivningen finns i en doktorsavhandling publicerad redan år 1864 av Paul Bert, fransk fysiolog och sedermera utbildningsminister.

Paul Bert sövde två albinoråttor och skar bort en hudremsa från sidan på var och en. Sedan sydde han ihop råttorna så att de med nosen åt samma håll blev ett slags siamesiskt tvillingpar.

När såret var läkt gav Paul Bert den ena råttan en spruta med belladonna, ett ämne som får pupillerna att vidga sig. Inom några minuter vidgades pupillerna även hos den andra råttan. Ytterligare experiment bekräftade att råttornas blodomlopp hade växt ihop.

Den franska vetenskapsakademin belönade Paul Bert med ett ärofullt pris. Hans kirurgiska ingrepp är minst sagt märkligt, men det har gett mängder av medicinskt värdefull kunskap om bland annat transplantationer, hormoner och stamceller.

Försöken att förstå åldrandets biologi med hjälp av parabiotiska experiment började på 1950-talet. Forskare i New York, USA, opererade ihop råttor som i motsvarande människoår var cirka fem respektive femtio år. Slutsatsen blev att den äldre råttan fick friskare vävnader och längre liv. Studien når dock inte upp till dagens krav på experimentell metodik.

Liknande försök visade på 1970-talet att en äldre råtta i ett parabiotiskt par blir bättre på att omsätta kolesterol i blodet. Forskarna noterade också att gamla råttor som delat blodomlopp med en ung verkade allmänt piggare. De fick en mer ungdomlig hållning och blankare päls.

Men trots detta dalade intresset för metoden. Möjligen berodde det på att forskarna gav upp försöken att bena ut hur myriader av kända och okända ämnen i blodet påverkar hälsan, för att i stället koncentrera sig på enklare frågor om specifika molekyler eller celler. Gentekniken gav nya möjligheter att göra den typen av experiment.

Dessutom infördes försöksdjursetiska nämnder på många håll. Det kan ha varit svårt att få deras gehör för en typ av kirurgi som sägs ha inspirerat författaren H.G. Wells att skriva Doktor Moreaus ö, en roman om en galen vetenskapsman som syr ihop delar av olika djur till monstruösa varelser.

Tony Wyss-Coray understryker att dagens experiment med parabios uppfyller mycket stränga etiska krav.

– De flesta djurmodeller för att studera cancer och andra sjukdomar är mer plågsamma. Djuren i våra försök är friska, säger han.

Han ingår i en ny våg av parabiotisk forskning om åldrande som började vid Stanford university i USA för drygt tio år sedan. Där grubblade en grupp stamcellsforskare över hur det kommer sig att vävnader överallt i kroppen åldras i samma takt. Kunde det finnas något i blodet som gör att stamceller av skilda slag tappar orken samtidigt?

Forskarna bestämde sig för att undersöka saken genom att koppla samman möss i parabiotiska par. Gamla möss fick dela blodomlopp med antingen en annan gammal mus, eller med en ung. Resultaten visar att stamceller i levern och musklerna hos gamla möss med ungt blod i ådrorna återfår en stor del av ungdomens krafter. Levern blir bättre på att bilda nya celler, och muskelskador läker snabbare. Hos unga möss, däremot, leder ett tillskott av gammalt blod till att stamcellerna blir mindre aktiva.

Andra experiment har gett liknande resultat. Under de senaste åren har flera forskargrupper runt om i världen presenterat nya rön om åldrande, som bygger på djur med sammankopplade blodomlopp. Ingen av grupperna finns i Sverige. Men ämnet diskuterades vid en stjärnspäckad konferens om åldrande i Stockholm i höstas.

”Den här ’vampyreffekten’ är häpnadsväckande – men kanske inte mitt eget förstahandsval för att hålla mig ung”, sa Craig Mello, utvecklingsbiolog och Nobelpristagare i medicin år 2006.

Hjärnforskaren Eric Kandel, som fick ett Nobelpris i medicin år 2000, höll med.

”Helst vill man hitta fem eller tio faktorer i ungt blod som har en effekt. Sedan kan man testa dem i ren form på möss, apor och människor. Det är en mycket bra strategi”, sa han.

En svårighet i jakten på blodets föryngrande ingredienser är att så mycket förändras i blodet under livets olika stadier.

– Man kan tänka sig att åldersförändringar beror på att halten av skyddande ämnen går ner, eller på att halten av skadliga ämnen stiger. Troligen är det en kombination, säger Amy Wagers, professor i stamcellsforskning och regenerativ medicin vid Harvard university i USA.

Hon började studera parabios år 1999 och har med tiden så blivit så skicklig att hon kan utföra den relativt krävande operationen på bara 20 minuter. I ett av sina experiment kopplade hon ihop unga möss med gamla som led av kammarhypertrofi – en sjukdom där muskulaturen i kammarväggen blir tjockare så att hela hjärtat växer.

Det unga blodet hade dramatisk effekt. Inom en månad krympte gamla hjärtan och blev som unga, medan unga var oförändrade. Amy Wagers och hennes medarbetare kunde också visa att effekten inte bara var en följd av att gamla möss fick lägre blodtryck. Något i blodet hade gjort deras hjärtan ungdomliga på nytt. Men vad?

Forskarna började studera mängder av proteiner som blir mer sällsynta i blodomloppet på ålderns höst. Tanken var att det borde gå att hejda åldrandet genom att återställa halten av något eller några sådana ämnen.

Forskarna tog fasta på ett protein som kallas GDF11 och som reglerar hur celler delar sig och utvecklas. I tidskriften Cell uppgav de att halten i blodet sjunker med stigande ålder, och att dagliga injektioner leder till att hjärtat hos gamla möss krymper till ungdomlig storlek.

Äntligen verkade det unga blodets gåta närma sig en lösning. I samarbete med flera andra forskargrupper presenterade Amy Wagers nya rön om GDF11. Förra året kom en rapport om att ämnet snabbar på utvecklingen av nya nervceller, samtidigt som hjärnan får ett rikare nät av blodkärl. En annan studie visade att gamla möss som får en spruta med ämnet varje dag får starkare muskler, repar sig fortare efter en muskelskada och blir mer uthålliga i ett springhjul.

Resultaten väckte entusiasm. Tidskriften Science placerade forskning om ungt blod på sin tio-i-topplista över förra årets viktigaste vetenskapliga genombrott, och nämnde speciellt GDF11. Många betraktade ämnet som den främsta orsaken till att ungt blod fräschar upp gamla vävnader.

Men i våras kom bakslaget. Forskare på läkemedelsbolaget Novartis försökte upprepa försöken att föryngra muskler hos försöksdjur genom att ge dem sprutor med GDF11. Det gick dåligt. Injektionerna ledde till att muskelskador läkte sämre, enligt en rapport i tidskriften Cell Metabolism. Dessutom visade analyser av blodprover att halten av GDF11 stiger med åldern i stället för att sjunka. Om det stämmer är det knappast troligt att ett extra tillskott skulle hjälpa mot åldrandets kroppsliga förfall.

Men Amy Wagers står på sig. Hon menar att de motsägelsefulla resultaten beror på att Novartisforskarna använde helt andra metoder för att mäta hur muskler repar sig efter en skada, och för att analysera mängden GDF11 i ett blodprov. Ämnet förekommer dessutom i flera former.

– Vi är övertygade om att minst en form av GDF11 minskar i blodet med tiden, säger hon.

Just nu har hon fullt upp med att upprepa sina experiment för att visa att slutsatserna är pålitliga. Samma sak gäller forskarna som rapporterat att GDF11 föryngrar hjärtat och hjärnan.

Den hoppfulla stämningen som placerade ämnet på de vetenskapliga genombrottens tio-i-topplista har kommit av sig. Forskare som tidigare har samarbetat med Amy Wagers försöker distansera sig. ”Mitt labb deltog inte i studierna som nu är ifrågasatta”, skriver Lee Rubin, professor i stamcellsforskning vid Harvard university, i ett mejl. Han var medförfattare till rapporten som hävdar att GDF11 ger fler nya nervceller och blodkärl i hjärnan, men han deltog inte i den kritiserade muskelstudien.

Tony Wyss-Coray understryker att kontroversen handlar om en enskild faktor i blod, inte om den parabiotiska forskningen som helhet. Det finns gott om studier som visar att ett gammalt djur som delar blodomlopp med ett ungt påverkas så att vävnaderna fungerar bättre.

– Den typen av rapporter har kommit från närmare tio olika laboratorier, säger han.

Den senaste i raden kommer från Kanada och visar att ungt blod via parabios hjälper gamla möss att läka ett benbrott snabbare.

Tony Wyss-Coray och hans medarbetare har sett att transfusioner av blodplasma har effekter som liknar parabiotisk sammankoppling. Transfusionerna fungerar även mellan olika arter: plasma från en ung människa påverkar en mus på samma sätt som plasma från en ung mus. Mänskligt navelsträngsblod fungerar också på möss, enligt än så länge preliminära resultat.

Men målet är förstås att hitta något eller några föryngrande ämnen i ungt blod som kan fungera som läkemedel. Tony Wyss-Coray berättade nyligen om ett sådant ämne på en vetenskaplig konferens. Det är ett protein som heter CSF2 och länge har varit känt för att hjälpa kroppen att bilda nya typer av immunceller. I dag används det av patienter som måste genomgå en benmärgstransplantation.

Forskarna gav sprutor med CSF2 till gamla möss. Efter bara fyra doser blev mössen märkbart bättre på det minnestest som motsvarar en människas vedermödor för att hitta sin bil på en parkeringsplats.

Lustigt nog har andra forskare redan inlett ett försök att använda CSF2 för att stärka minnet hos människor. Immunologer lade märke till att CSF2 motverkar förändringar i immunsystemet kopplade till Alzheimers sjukdom. De gav ämnet till möss med en variant av sjukdomen och upptäckte att mössen fick färre ansamlingar av plack i hjärnan, och bättre minne. Resultaten från försök på människor väntas bli klara i vår. Testerna startade helt oberoende av den parabiotiska forskningen.

– Det är ett sammanträffande som bekräftar att vi är på rätt spår, säger Tony Wyss-Coray.

Men resultaten är ännu inte publicerade i någon vetenskaplig tidskrift, och historien visar att den som söker efter ungdomens källa måste vara beredd på en och annan besvikelse.

Även om någon eller några komponenter i blod verkligen visar sig hjälpa mot åldrandets förfall så återstår ändå frågan om biverkningar. Ämnen som stimulerar stamceller att dela sig och reparera vävnader kan i värsta fall leda till ohämmad celldelning, alltså cancer.

Intressant i sammanhanget är att det faktiskt finns en beprövad åtgärd med minimala biverkningar som hjälper mot åldersförändringar: fysisk aktivet. Effekten är väl belagd och påverkar de flesta organ och vävnader samtidigt.

Tony Wyss-Coray arbetar nu med att jämföra effekten av fysisk aktivitet och ung blodplasma i djurförsök, och ser många likheter.

– Vi tror att en del av faktorerna i blodet som påverkas till och med kan vara desamma, säger han.