Skräddarsydda proteiner mot smuts och cancer

Halva prissumman på 9 miljoner kronor går till Frances Arnold vid California institute of technology i USA för ”riktad evolution av enzymer.” Enzymer är proteiner som möjliggör olika kemiska reaktioner. Frances Arnolds metod har lett till specialdesignade enzymer som används för att tillverka allt från livsmedel till läkemedel – och som finns i tvättmedel.

Den andra halvan av priset delas av George Smith vid University of Missouri, USA, och Gregory Winter vid MCR laboratory of molecular biology i Storbritannien. Precis som Frances Arnold har de utvecklat metoder för att skräddarsy proteiner, och deras upptäckter har gjort det möjligt att till exempel framställa antikroppar som utnyttjas i läkemedel.

Gemensamt för pristagarna är att de har inspirerats av naturens sätt att förnya sig genom evolution.

Frances Arnold beskriver sin ”riktade evolution” som att korsa molekyler i provrör på labbet, på samma sätt som bönder korsat jordbruksgrödor i tusentals år.

Tekniken går ut på att förbättra en egenskap hos ett enzym så att det blir en hejare på en viss uppgift. I ett tvättmedel är det till exempel viktigt att det kan lösa fett och smuts och samtidigt klara en hög temperatur.

Frances Arnold kom på att hon kunde trimma enzymers egenskaper genom att efterlikna evolutionen. Knepet är att utgå från ett enzym som är lite bättre än andra på en viss uppgift, som att klara hög temperatur. Genom att införa slumpvisa mutationer i tusentals kopior av den gen som kodar för enzymet skapas ett stort antal olika varianter. Dessa undersöks sedan, och de som är bäst på att klara hög temperatur går vidare till en ny omgång av genförändringar.

Efter ett par sådana omgångar går det att få fram ett enzym vars egenskaper är flera hundra gånger bättre än det ursprungliga. En annan fördel är att de skräddarsydda enzymerna gör det möjligt att tillverka olika kemiska ämnen, till exempel läkemedel, på ett mer miljövänligt sätt.

– Det stora är att hon tog ett helt nytt grepp för att utveckla enzymer, säger Martin Engqvist, som leder en grupp forskare på Chalmers i Göteborg som bland annat studerar enzymer i olika biologiska processer.

Under tre år arbetade han tillsammans med Frances Arnold i hennes labb i Kalifornien, USA.

– Hon är en väldigt inspirerande person och den smartaste jag någonsin jobbat med, säger han.

Till en början möttes Frances Arnold av kritik. Den rådande synen var att det skulle gå att bygga nya enzymer utifrån kunskap om de ingående delarna, ungefär som att bygga en bil utifrån en färdig ritning. Det visade sig dock vara alldeles för komplext och omöjligt att förutsäga hur de olika delarna och alla tänkbara sätt att kombinera dem på påverkade proteinets slutliga funktion.

– I stället för att veta testar hon massor av varianter och tar den bästa, säger Martin Engqvist.

Vid sidan av forskningen har Frances Arnold även varit aktiv när det gäller att kommersialisera resultaten. På hemsidan till hennes labb finns en lista med 57 patent. Dessutom har hon varit med om att grunda flera företag, bland annat ett som utvecklar nya biobränslen med hjälp av enzymer som tagits fram för att förbättra processen.

I sina senaste projekt har hon lett forskning som resulterat i att bakterier börjar skapa molekyler som de annars inte bildar naturligt. Ett exempel är ämnen som innehåller bindningar mellan kol och kisel. Sådana ämnen används till exempel i kemikalier som tätningsmedel och lim.

De två andra pristagarna, George Smith och Gregory Winter, har banat väg för möjligheten att utveckla antikroppsbaserade läkemedel mot en rad sjukdomar. Antikroppar är proteiner som ingår i kroppens immunförsvar och som känner igen och fäster på främmande virus och bakterier. De kan också utformas för att fästa vid andra ämnen som är inblandade i ett sjukdomsförlopp.

George Smith har utvecklat en teknik som kallas fagdisplay. Den går ut på att tillverka proteiner med hjälp av ett slags virus som infekterar bakterier, så kallade bakteriofager. Om fagen får en extra gen i sitt dna tillverkas det önskade proteinet, som fiffigt nog sedan hamnar på fagens yta där det kan skördas.

Gregory Winter, i sin tur, vände på processen för att utveckla läkemedel. Han utgick från det protein som orsakar en viss sjukdom. Med hjälp av fagdisplay-tekniken framställde han sedan miljarder olika typer av antikroppar, som var och en satt fast på respektive fags yta. Därefter testade han om någon av dessa antikroppar band till sjukdomsproteinet och därmed hade förmåga att blockera det.

Precis som Frances Arnold tog han sedan de bästa kandidaterna, införde slumpvisa förändringar i den gen som kodade för dessa antikroppar och testade på nytt vilka som band hårdast till det sjukdomsalstrande proteinet. Steg för steg kunde han på så sätt hitta till exempel antikroppar som med stor precision siktade in sig på cancerceller.

Med detta som bas bildade Gregory Winter och några medarbetare det företag som utvecklade läkemedlet adalimumab, det första i världen som var helt baserat på en mänsklig antikropp. Läkemedlet godkändes 2002, för behandling av ledgångsreumatism, men används även mot psoriasis och inflammatoriska tarmsjukdomar.

Framgångarna för adalimumab – under flera år världens bäst säljande receptbelagda läkemedel – har satt fart på läkemedelsindustrin, som med hjälp av fagdisplay har fått fram flera andra storsäljande mediciner baserade på antikroppar. Nu sker utveckling av antikroppsbaserade läkemedel mot bland annat Alzheimers sjukdom.

Infografik

Årets pristagare i kemi

Frances Arnold: ”För riktad evolution av enzymer.” 

George Smith och Gregory Winter: ”För fagdisplay av peptider och antikroppar.”