Tillbaka till naturens medicinskåp

Huvuddelen av våra läkemedel har sitt ursprung i naturen: i växter, svampar och mikroorganismer. En färsk genomgång visar att detta gäller drygt hälften av produkterna i läkemedelskatalogen FASS. Inte sällan har grunden varit olika gifter som kunnat nyttjas medicinskt.

Kunskapen om jordens växter är i dag bristfällig. De 350 000 identifierade kärlväxterna på land utgör bara omkring en fjärdedel av dem som kan finnas. Och när det gäller svampar tror forskarna att man hittills bara hittat 5 procent. Hur det ser ut för havslevande organismer vet man inte alls, men i takt med att djuphavet börjar utforskas ökar kunskapen. Exempelvis har man funnit flera tusen tidigare okända mikroorganismer i en enda kubikcentimeter bottenslam.

Eftersom vi i dag inte har en aning om vad som kan komma att vara medicinskt intressant i framtiden, anser många att det är viktigt att bevara så mycket som möjligt av mångfalden.

Mer lika än olika

Sedan mitten av 1990-talet har forskarna insett att växt- och djurceller inte är så olika som de tidigare trott. Likheten förklarar att vi människor reagerar på ämnen som växter tillverkar. En del av kunskapen om likheterna härstammar från stora projekt där man kartlagt organismers arvsmassa. Ett exempel är att vissa mänskliga gener har upptäckts vara mycket lika gener som finns hos växter.

En sådant gemensamt drag är att båda celltypernas sätt att svara på inflammationer inte skiljer sig så mycket. I båda fallen går den inflammatoriska processen att blockera med hjälp av aspirin, som innehåller den verksamma substansen salicylsyra.

I likhet med djur använder även växter signalsubstanser. I en tomatplanta som angrips av insekter bildas en peptid, alltså ett litet protein, som aktiverar försvarsgener. Detta leder till att speciella proteiner bildas som gör att enzymer i insektens mag-tarmkanal fungerar sämre. Då kan insekten inte bryta ner tomatplantans blad till de aminosyror den behöver och tomatplantan blir mindre lockande att äta. Ett annat exempel på signalämnen är att både växt- och djurceller har likartade mottagare för signalsubstansen glutamat.

Det finns forskare som anser att man gott kan använda växtceller som modellsystem för att studera olika typer av bakterie- och virussjukdomar. Anledningen är att dessa mikoorganismer använder snarlika strategier för att exempelvis fästa vid och ta sig in i växt- och djurceller.

Kapprustning bakom växters gift

I en ständigt pågående kapprustning med de växtätare som hotar dem har växterna utformat ett sofistikerat kemiskt försvar.

Detta har sin grund i växternas fotosyntes, där de omvandlar sol-energin till kemisk energi. Färgämnet i växternas gröna blad tar upp solenergin och omvandlar den tillsammans med koldioxid från luften och vatten till så kallade primära metaboliter. En metabolit är en kemisk substans som har skapats vid kroppens ämnesomsättning. Metaboliterna är de byggstenar som i sin tur ombildas till exempelvis proteiner som bygger upp växten.

Genom att med hjälp av olika enzymer ytterligare förädla dessa primära byggstenar kan växten skapa även sekundära metaboliter. Sådana är inte nödvändiga för växtens dagliga liv, men de kan användas som försvar och skapa en överlevnadsfördel på längre sikt. Vanliga sekundära metaboliter är ämnesgrupperna alkaloider, flavonoider och steroider. Smärtstillande morfin från opiumvallmo är ett exempel på en alkaloid, liksom ämnet digitoxin som kommer från bladen hos fingerborgsblomman och stimulerar hjärtat.

Växternas försvarsämnen är ofta verksamma mot bakterie- och svampangrepp, eller så ger de, som digitoxin, snabbt obehagliga symtom som hjärtklappning. Följden blir att den som äter växten förstår att den är skadlig och bör lämnas ifred framgent. Men det är långt ifrån alla försvarsmedel som har läkande effekt på människor.

– Det är därför inte någon idé att leta efter substanser bland rosväxter, eftersom de oftast försvarar sig med simpel garvsyra, säger Håkan Tunón, doktor i farmakognosi och forskare i etnobiologi vid Centrum för biologisk mångfald, Uppsala.

Utgår från traditionell kunskap

Traditionell kunskap är ett vanligt sätt att avslöja naturens hemligheter. Medicinlärda personer visar då vilka växter som man av hävd nyttjar för olika åkommor. Ett klassiskt exempel är hjärtmedicinen digitalis, som började användas på 1700-talet. Det var den brittiske läkaren William Withering som hade hört talas om dess effekt från en gammal kvinna som använde växtens blad mot vattusot, numera kallat ödem: sjukliga ansamlingar av vatten under huden.

– På liknande vis använder vi i dag kunskap från medicinkvinnor på exempelvis Samoaöarna, säger Lars Bohlin, professor i farmakognosi vid Uppsala universitet.

Vid sådana etnofarmakologiska samarbeten är det ofta botanister som är ute i fält och träffar de medicinkunniga. Men det är inte alltid växtforskarna är tillräckligt medicinskt orienterade för att kunna koppla växtens effekt till rätt sjukdom.

– Det skulle vara en fördel om gruppen ute i fält hade botanisk, farmakologisk, kemisk och medicinsk kompetens. Men metoden bygger på att etablera förtroende, och det är självklart knepigare att skapa det med fyra personer än med en, säger Lars Bohlin.

Traditionell kunskap är främst en källa för att hitta substanser som fungerar mot vissa typer av sjukdomar. Det gäller ofta tillstånd där behandlingen ger tydlig och snabb effekt, exempelvis ämnen som används för att dämpa svullnad eller stilla blodflöde. Därför utgör denna väg en begränsad källa till kunskap.

Ett udda exempel på traditionell kunskap är att våra närmaste släktingar, schimpanserna, ibland använder läkeväxter. Forskare har observerat att magsjuka schimpanser sväljer hela blad från en viss buske (Aspilia mossabicensis). Den har visat sig innehålla en molekyl kallad thiarubin A som har effekt på både bakterier och mask.

Läkemedel från naturen

Bland våra viktigaste läkemedel med ursprung i växter finns malariamedel. Det första medlet, kinin, utvinns ur kinaträdets bark och har använts i stor skala sedan 1600-talet. Många malariaparasiter är dock numera motståndskraftiga mot kinin. På senare år har man därför börjat använda artemisinin, som minskar parasitens förmåga att ha sönder röda blodkroppar. Medlet härstammar från en kinesisk släkting till vår malört (Artemisia annua) och har stått modell för utvecklingen av den syntetiska substansen artemeter.

Bland substanser med läkande effekt som man hittills hittat visar sig många vara antibakteriella: de hämmar olika enzymer eller verkar celldödande. Det sistnämnda gör att man bland växter har funnit många cancerläkemedel. Mest känt är taxol, som framställs ur ämnet paclitaxel som man först hittade i den västliga idegranens bark. Ämnet finns där bara i låg koncentration, och det har funnits en risk att trädet skulle utrotas. På senare år har forskare dock upptäckt att barren från den europeiska idegranen innehåller en viss del av paclitaxel, som man med kemiska metoder kan omvandla till läkemedlet. Amerikanska forskare upptäckte också för några år sedan att paclitaxel finns i blad, grenar och nötter av hassel men bara omkring en tiondel så mycket som i idegran.

Från mikroorganismer har vi hämtat en mängd antibiotika som revolutionerat sjukvården. Mikrosvampar ligger också bakom vissa blodfettsänkande ämnen, så kallade statiner. År 2004 var världens två mest inkomstbringande läkemedel sådana som innehåller statin.

Nya ringformade molekyler

Ibland visar sig växter innehålla tidigare okända ämnen. Den norske farmakologen Lorents Gran upptäckte en sådan klass av ämnen när han arbetade vid Röda korset i Kongo. Han noterade att kvinnor som skulle föda drack te gjort av en speciell växt som man kallade kalata-kalata (Oldenlandia affinis). Detta ansågs påskynda förlossningen, och han beskrev fenomenet i sin doktorsavhandling år 1973. Han insåg redan då att växten innehåller något intressant och förutspådde en peptid med effekt liknande hormonet oxytocin. Det dröjde dock ända till år 1995 innan den australiske strukturbiologen David J. Craik slutgiltigt kartlade molekylen. Den visade sig tillhöra en ny klass av molekyler, så kallade cyklotider. Namnet kommer av att de är ringformade och hålls ihop med så kallade disulfidbryggor. Ringformade molekyler har fördelen att de är mycket stabila. Normalt är det ett proteins ändar som klipps sönder av nedbrytande enzymer, och cyklotider saknar sådana fria ändar.

Cyklotiderna ingår, likt många andra sekundära metaboliter, i växternas försvar mot insekter och de har dramatisk effekt. David J. Craik fann att om man matar larver med dem växer de bara en tiondel så fort som normalt.

Violer mot cancer

Också i Uppsala hade forskarna i mitten av 1990-talet börjat fundera på om cykliska polypeptider kunde vara intressanta från läkemedelssynpunkt. Efter att ha läst att peptiden skulle kunna finnas i violer vände forskarna blicken mot den svenska floran och undersökte först åkerviol och sedan andra arter, som luktviol och styvmorsviol. De fann att en enda av dessa arter kunde innehålla uppåt ett femtiotal olika cyklotider. De finns i hela växten, men mest i bladen, och halten är högst under sommaren.

– Sammanlagt har vi nu undersökt trettio olika violarter och två hundra andra växter, både svenska och utländska, och bara violerna innehåller cyklotider, säger farmacie doktor Ulf Göransson. Han leder cyklotidprojektet vid Avdelningen för farmakognosi, Uppsala universitet.

Några av violcyklotiderna har man testat mot tio cellinjer av mänskliga cancerceller. Det är ett sätt att se om de har cancerdödande verkan.

– Ett par av dem har god effekt, och det intressanta är att de uppvisar en helt annan verkningsprofil på testcellerna än de cancermedel som används i dag. Det tyder på att de har en annan angreppspunkt, säger Ulf Göransson.

I pågående försök har forskarna sett att cyklotiderna dödar cellerna genom att på något vis göra hål i cellernas membran.

– Nu vill vi undersöka vilka delar av cyklotidmolekylen som står för effekten, men också om effekten går att rikta selektivt mot just cancerceller och deras speciella ytegenskaper, säger Ulf Göransson.

Tillbaka till naturen

Under det senaste decenniet har läkemedelsföretagen tjusats av kemins möjligheter. Med modern så kallad kombinatorisk kemi går det att med ”riktad slumpmässighet” syntetisera massvis av olika små molekyler som man sedan testar. Då går det att se om någon av dem verkar ha intressanta biologiska effekter. Nästa steg är att försöka utveckla kraftfulla läkemedel från dessa byggstenar. Det har dock visat sig vara både dyrt och svårt.

Därför blickar man återigen mot naturens medicinskåp. Ett sätt att leta är att förutsättningslöst samla in allt som kommer i ens väg i en viss, rik miljö. Ett exempel är läkemedelsföretaget AstraZeneca som sedan mitten av 1990-talet arbetar i Australien. Man samarbetar med Griffith University i Brisbane och samlar in materialprover både från regnskogen och från havet. Efter att proverna frystorkats löses de upp i organiska lösningsmedel, och med hjälp av robotiserad testning sållar man sedan fram intressanta substanser. Forskarna testar flera hundra substanser samtidigt mot olika enkla sjukdomsmodeller. Verkar något prov intressant, försöker man rena fram den aktiva molekylen.

– Men varje enskilt extrakt är ett mikrokosmos av kemi. Det kan innehålla många tusental komponenter i olika koncentrationer, säger Mark Divers, molekylärbiolog vid AstraZeneca i Lund och medlem i den styrelse som organiserar samarbetet.

Det forskarna vill utnyttja är att växter under miljontals år i samspel med växtätare utvecklat verkningsfulla substanser.

– Detta naturliga kemilaboratorium gör att naturprodukterna uppvisar ett mycket rikare kemiskt spektrum än vad kemister kan skapa. Men på vägen mot att nå fram till fungerande läkemedel måste vi vara mycket tålmodiga, säger han.

Den kemiska rymden utforskas

Ett nytt sätt att söka substanser är att förena kemi och växtkunskap.

– Här utnyttjar vi kunskap om växters släktskap och kombinerar den med kunskap om molekylers kemiska och fysikaliska egenskaper. Den mångdimensionella väven av olika egenskaper kallas den kemiska rymden, säger docent Anders Backlund, systematisk botanist och verksam vid Avdelningen för farmakognosi, Uppsala universitet.

Metoden som används har ursprungligen utvecklats av bland andra kemisten Johan Gottfries. Han arbetar vid AstraZeneca i Mölndal, och samarbetar med forskarna vid Avdelningen för farmakognosi.

Vid kartläggningen har doktoranden Josefin Larsson utvecklat modellen och använt olika mått, ursprungligen fler än tusen, som beskriver molekylernas egenskaper, exempelvis storlek och löslighet. Med hjälp av trettiofem valda mått går det att konstruera en karta som i åtta dimensioner täcker in omkring 80 procent av de egenskaper som ”naturproduktsrymden” innehåller.

Att kartlägga denna rymd kan ge en fingervisning om vilken typ av sekundära substanser som man kan tänkas hitta i nära släktingar till en viss familj av växter där man redan funnit intressanta molekyler. Eller tvärtom, bland vilka växter man bör leta efter molekyler med ett visst utseende.

Lättare att gissa intelligent

Anders Backlund och hans medarbetare studerar främst celldödande ämnen från mistlar och näckrosor, två icke-närbesläktade växtfamiljer. Det visar sig att celldödande ämnen tycks samlas i olika kluster, ”stjärnhopar”, i den kemiska rymden.

Det är viktigt att komma ihåg att växter inte behöver vara släkt för att uppvisa likartade försvarsmekanismer. Dels beror växtens behov av försvar på vilken miljö den lever i, dels kan molekyler vara strukturellt mycket olika men ändå uppvisa fysikaliska och kemiska likheter. I dag har vi inte heller hela bilden av hur växternas släktskap ser ut, men huvuddragen finns tillgängliga. Förhoppningen är att forskarna med hjälp av kartläggningen ska kunna förstå hur viktiga substanser från naturen utvecklats och framför allt gissa mer intelligent.

– När ett läkemedelsföretag gör en screening i dag handlar det om att ta fram en miljon olika molekyler och köra dem i ett test. Kostnaderna för ett sådant experiment kan röra sig om miljontals kronor, och det är inte alls säkert att man hittar något. Vi hoppas i stället kunna välja ut exempelvis tusen intressanta molekyler och testa dem i ett antal biologiska försöksmodeller, olika för olika molekyler, säger Anders Backlund.

Chans till genvägar?

Antalet teoretiskt tänkbara små, kolbaserade molekyler från växter, svampar, djur och mikroorganismer anses utgöra mer än omkring 1060 ämnen. Och innefattar man även peptider, alltså små proteiner, rör det sig om mer än 10400 olika molekyler. De allra flesta av dessa har kanske aldrig bildats, och av dem som existerar är många ointressanta från läkemedelssynpunkt. Skälen till det kan vara att de är för stora för att kunna tas upp av kroppen eller har knepiga lösningsegenskaper. Men även om bara en liten andel av molekylerna är av intresse kan det ändå räcka långt. Av de läkemedel som mellan 1980 och 2001 nyregistrerades i USA härstammar nära en tredjedel från naturen.

Johan Gottfries tror dock att det är svårt att hitta molekyler i naturen som direkt kan bli nya läkemedel.

– Men naturprodukter är fortfarande mycket intressanta idégeneratorer och modeller för vad som senare kan bli färdiga produkter, säger han.

Kartläggningen av den kemiska rymden är ännu under uppbyggnad. Ett resultat kan visa sig vara att det i dag faktiskt saknas molekyler med vissa kombinationer av egenskaper. Metoden skulle därför kunna avslöja ”svarta hål” i den kartlagda naturproduktrymden.

– Utvecklingen är en ständigt pågående process, säger Anders Backlund. Molekyler som skulle kunna vara intressanta för oss i dag kanske försvann för fem miljoner år sedan därför att andra var bättre, eller så har de ännu inte hunnit uppstå. Hittar vi luckor kan vi med hjälp av synteskemister utgå från närliggande naturprodukter och modifiera dem för att se om dessa kan få egenskaper som är ännu bättre för oss. På så vis har vi faktiskt chans att genskjuta evolutionen.