Grattis litium!

August Arfwedson, en ung kemist, saknar 80 milli­gram av något han inte vet vad det är. Det är omkring år 1817, den moderna kemin har utvecklats snabbt under några decennier och redan är nästan femtio grundämnen beskrivna. August Arfwedsons läromästare, den berömde professor Jacob Berzelius, är en av förgrundsgestalterna.

August Arfwedson har just analyserat petalit, ett mineral funnet på Utö i Stockholms skärgård, för att försöka bestämma vilka grundämnen det består av. När han nu summerar resultaten blir beståndsdelarnas sammanlagda vikt alldeles för liten. ”Förlust: 0,080”, skriver han.

Här, i professor Berzelius laboratorium, vägs kemiska substanser i tusendels gram och en förlust på 80 milligram är en stor sak. Någonstans i processen måste ett okänt ämne ha försvunnit, konstaterar Arfwedson, och beslutar sig för att hitta det.

”Det blef derföre nödigt att omgöra analysen på en annan method” skriver han i sin artikel ”Undersökning af någre vid Utö Jernmalmsbrott förekommande Fossilier, och af ett deri funnet eget Eldfast Alkali” publicerad i tidskriften Afhandlingar i Fysik, Kemi och Mineralogi, Sjette delen, 1818. (Ordet ”fossil” kan vid den här tiden betyda mineral.)

De fortsatta experimenten beskrivs noggrant i artikeln. Efter en lång sekvens av upphettningar, lösningar, fällningar och urlakningar, och med hjälp av i tur och ordning kolsyrad baryt, saltsyra, svavelsyra, kolsyrad ammoniak och svavelsyrad ammoniak får Arfwedson till slut fram ett salt som innehåller det okända ämnet. Han vet att saltets ena komponent är sulfat, men vilken är den andra? De alternativ han kan tänka sig är kalium, magnesium eller natrium. Men fortsatta undersökningar visar att det inte kan vara någon av dem. Nu blir det spännande på allvar – Arfwedson har just gjort sitt livs viktigaste upptäckt. Han skriver:

”Jag företog nu en nogare undersökning af det omnämnde svafvelsyrade saltet, och fann snart att det till basis innehöll ett eget eldfast alkali af hittills okänd natur, för hvilket Herr Professor Berzelius föreslagit namnet Lithion”.

Så gick det till när grundämnet litium upptäcktes – en upptäckt som snart fyller 200 år! (Låt oss återkomma till frågan om exakt när.) Litium har atomnummer 3, och hör alltså till periodiska systemets verkliga lättviktare. Bara väte- och heliumatomerna är mindre.

Sedan Arfwedsons upptäckt har människan successivt hittat allt fler användningsområden för litium. De flesta tillämpningar, som att ämnet blandas in för att ge legeringar, oljor och glas vissa egenskaper, är kanske inte så kända. Inte heller att astronauter och ubåtsmanskap kan fortsätta att andas sin luft tack vare litiumhydroxids förmåga att absorbera koldioxid. Men två användningsområden har fått stor uppmärksamhet: i uppladdningsbara batterier i exempelvis miljöbilar och litium som ett av psykiatrins viktigaste läkemedel.

Det skulle dröja nästan fyra decennier efter Arfwedsons upptäckt innan någon lyckades framställa så mycket rent litium att metallens egenskaper kunde undersökas. Det gjordes av Robert Bunsen och Augustus Matthiessen 1855. De kunde också konstatera hur reaktivt litium är i ren form: Metallen måste förvaras i olja eftersom den reagerar spontant med både syre och kväve i luften.

Litium fick successivt under 1800-talets andra hälft ett rykte som hälsobringare, berättar Lars Oreland, medicinhistoriskt orienterad professor emeritus i farmakologi vid Uppsala universitet. De första tankarna i denna riktning framkastades redan på 1840-talet: Kanske kunde litium hjälpa mot urinsten.

Atomer som tappat eller upptagit en eller flera elektroner kallas för joner och litium uppträder oftast som positiv jon (Li⁺), vilket betyder att litiumatomen tappat en elektron. Till skillnad från andra positiva joner bildar litium ett relativt lättlösligt salt tillsammans med urinstenens urinsyra, så idén var inte helt dum – men den fungerade inte.

Ett experiment på 1860-talet tolkades som mer lovande. Engelsmannen Garrod hade upptäckt att gikt orsakas av urinsyrautfällningar, och prövade att lägga en led från en giktpatient i lösning med litiumkarbonat. Nog såg det väl ut som att litiumet faktiskt hjälpte till att lösa upp utfällningarna och ge leden ett friskare utseende?

– Efter detta började man därför ge litium i pulverform mot gikt, berättar Lars Oreland. Förutom den avsedda effekten noterades även en ökad känsla av välbefinnande hos patienten.

Garrods tolkning blev att gikt även kunde drabba hjärnan. Han kallade det ”giktmani”.

– Under 1870-talet blev litium allt mer populärt i Europa mot en rad sjukdomar som man föreställde sig var urinsyrarelaterade, säger Lars Oreland. Dit hörde förutom gikt även reumatism, mani och depression.

Det sena 1800-talet var också den tid då brunnsdrickandet nådde sin höjdpunkt, vilket kom att bidra till litiums ryktbarhet.

– Med Garrods rön som stöd kunde kurorter med källor göra reklam för sitt litiumhaltiga vatten och på så sätt få en vetenskaplig underbyggnad till påstådda hälsoeffekter, säger Lars Oreland. Ämnet fick med tiden mer och mer karaktären av universalläkemedel, panacé.

I själva verket var halterna i vattnet alldeles för låga för att litiumet rimligen kan haft någon som helst effekt, tillägger han.

– En känd brunn i USA är Buffalo Lithia Water. Där skulle man behöva dricka 8 000 liter per dag för att komma upp i terapeutiska nivåer av litium.

Teorierna om litiums positiva egenskaper började ifrågasättas inom forskningen redan mot slutet av 1800-talet, men hos allmänheten behöll ämnet sitt rykte som hälsobringare betydligt längre. Ett tydligt exempel är läsken Seven-Up, lanserad i USA 1929, vars litiuminnehåll starkt betonades i marknadsföringen. Ett par decennier senare ströks litium ur receptet för Seven-Up. Samtidigt, på andra sidan jorden, höll historien om litiums verkliga genombrott i medicinen just på att ta sin början.

Den australiske läkaren John Cade deltog i andra världskriget och satt i japanskt fång­läger 1942–1945. Under dessa år såg han medfångar drabbas av olika psykiska symtom, och han funderade över orsakerna. Tillbaka i Australien efter krigsslutet skapade han sig ett litet labb på sjukhuset där han arbetade som psykiater, och började experimentera.

Cade tog urin från psykiskt sjuka patienter samt friska personer, och injicerade i marsvin. Alla djuren dog – men de som injicerats med urin från maniska patienter dog fortast. Detta intresserade Cade.

– Cade misstänkte att det var urinämne, urea, som dödade djuren, men fann att ämneskoncentrationerna var desamma hos alla de grupper han undersökt, säger Lars Oreland. Det ledde honom till en jakt på andra ämnen som kunde tänkas skydda mot urinämnet – eller tvärtom öka dess giftighet.

Här kommer litium in som statist i Cades resonemang. Precis som Garrod nästan ett sekel tidigare ville han ha ett lättlösligt urinsyrasalt och valet föll därför på litiumureat. Cade gav saltet till marsvinen i tron att de skulle bli sämre. I stället verkade de må bättre. Och det visade sig att effekten inte var knuten till ureat­jonen, som Cade trott, utan till litiumjonen.

– När han gav litium till friska marsvin blev de slöa under ett par timmar – han kunde lägga dem på rygg och de verkade inte bry sig, säger Lars Oreland. I efterhand har man undrat om det inte snarare handlade om tillfällig litiumförgiftning, men det tänkte Cade lyckligtvis inte på.

John Cade tyckte att han var något på spåren och gick resolut vidare: Han testade litiums giftighet på människa genom att ta en rejäl dos själv. När han konstaterat att det gick bra gav han sina patienter det – och såg positiva resultat! Hos de patienter som led av schizofreni eller kronisk depression märktes visserligen ingen skillnad, men de tio maniska patienterna blev alla märkbart bättre av den nya medicineringen! Cade publicerade sina iakttagelser 1949.

– Artikeln väckte inte så mycket uppmärksamhet, men några danska forskare blev intresserade, berättar Lena Backlund, litiumforskare vid Karolinska institutet och överläkare vid en specialmottagning för bipolär sjukdom vid Psykiatri sydväst i Stockholms läns landsting.

– I en studie på 40 maniska patienter kunde den danske psykiatern Mogens Schou och hans kollegor visa att Cade hade rätt. Deras studie var mer rigorös – en så kallad dubbelblindstudie – vilket gjorde resultaten tillförlitliga.

Andra forskare tog upp tråden. Cade och den första danska studien hade studerat effekter vid akut mani, men under 1950- och 1960-talen upptäcktes att litium också kunde användas förebyggande mot mani och depression vid det som i dag kallas bipolär sjukdom. Senare vidgades användningen ytterligare, då det visade sig att litium även gick att använda förebyggande mot svåra återkommande depressioner.

– I dag är litium vårt förstahandsalternativ vid bipolär sjukdom, säger Lena Backlund. Vi använder det framför allt förebyggande för att undvika sjukdomsepisoder. Det är viktigt, då varje episod innebär lidande och risker för patienten, men också för att de kan lämna bestående spår i hjärnan. Med dagens avbildningstekniker, som MR och PET, kan vi se att såväl manier som depressioner ofta förändrar hjärnan fysiskt. Det kan vara tillfälligt, men ju fler episoder man haft, desto större risk är det att hjärnans funktion påverkas långvarigt.

Att ett psykiatriskt läkemedel fortsätter att vara det viktigaste på sitt område i decennium efter decennium är ovanligt, konstaterar Lena Backlund:

– Ofta utvecklas bättre och bättre alternativ. Antidepressiva medel är ett bra exempel: Före 1980-talet hade vi bara så kallade tricykliska antidepressiva medel att tillgå. Sedan kom SSRI-preparaten, och de har med tiden blivit allt bättre: mindre toxiska, lindrigare biverkningar, lättare att dosera. Med litium är det annorlunda. Det är ett grundämne som inte kan utvecklas eller förändras, men det är ändå så unikt bra att det fortfarande har en ohotad ställning som stämningsstabiliserande läkemedel. Nya medel som kommer blir snarare komplement än ersättare.

Att litium är ett grundämne gör också att det inte har kunnat patenteras som läkemedel, och att det därför saknat starka kommersiella förespråkare. Det har märkts, menar Lena Backlund.

– I USA var länge andra, mer marknadsförda, mediciner förstahandsval vid bipolär sjukdom, säger hon. Men numera är litium rutin som stämningsstabiliserare, även där.

Exakt hur litium fungerar i hjärnan är inte helt klarlagt, berättar hon. Gissningsvis verkar ämnet på fler sätt än forskarna ännu har koll på, men övergripande kan man säga att litium tycks ersätta andra positiva joner som natrium och kalium i olika sammanhang som är viktiga för nervcellers funktion. Mycket talar för att den viktigaste effekten är att litium motverkar problem vid cellens omvandling av glukos till glykogen.

– Litium är annorlunda på det sättet att det verkar inne i cellen, säger Lena Backlund. Annars påverkar psykofarmaka vanligen cellens yta – cellmembranet – eller kontakten mellan celler.

En fördel jämfört med många andra mediciner i psykiatrin är litiums jämförelsevis lindrigare biverkningar, menar hon.

– Många neuroleptika har svåra metabola bieffekter. Vid långtidsbehandling är det risk för höga blodfetter, övervikt, diabetes och hjärt-kärlsjukdom. Många av medlen ger också kognitiva biverkningar – patienter beskriver att de känner sig avstängda eller inte kan tänka lika fort eller klart som vanligt. Vid akut behandling är dessa mediciner väldigt bra, men vi vill helst inte ordinera dem för lång tid.

Litium, däremot, kan väldigt många använda som långtidsbehandling, förklarar hon. Biverkningar saknas inte, men vid det här laget har vården bra koll på dem.

– Det som patienterna oftast är rädda för är njurproblem. Litium kan långsiktigt ge njurskador, men allvarliga sådana är ganska ovanliga, och vi bevakar njurfunktionen noga, med blodprov flera gånger om året.

Däremot är det vanligt med ett lindrigare njurproblem: att njuren producerar mer urin än vanligt. Även hudbiverkningar förekommer, samt, i början av behandlingar, skakighet.

– Om man slutar är det nästan alltid för att behandlingen inte ger effekt, säger Lena Backlund. Eller om vi skulle se att njurarna tar allvarlig skada. De andra biverkningarna är patienterna beredda att acceptera. Att gå upp och kissa någon gång varje natt är bättre än att vara psykiskt sjuk. Vanligast är att man fortsätter att ta litium resten av livet. Jag har haft patienter som varit över 90 år och tagit litium i mer än halva sitt liv.

Alla blir dock inte hjälpta. Litium ger bra effekt för ungefär hälften av patienterna, förklarar Lena Backlund. Runt 30 procent blir i stort sett symtomfria, ytterligare 20 procent blir mycket bättre, men inte helt friska.

Återstår: 50 procent som bara upplever en mindre effekt, eller ingen alls. Ett problem är att det inte i förväg går att veta till vilken av dessa kategorier en patient hör. Behandlingen måste utvärderas för varje individ, vilket både kan ta lång tid och vara påfrestande för patienten.

Lena Backlund hoppas kunna ändra på det med sin forskning. Hon förklarar: Längst ut på våra kromosomer sitter skyddande dna-sekvenser som kallas telomerer. Förkortade telomerer är förknippade med åldrande, stress och olika typer av ohälsa. Därför ville Lena Backlunds forskargrupp undersöka hur sambandet såg ut vid bipolär sjukdom. Resultatet blev inte alls det förväntade:

– Det visade sig att patienterna hade längre telomerer än vår friska kontrollgrupp. När vi tittade närmare insåg vi att det var en effekt av litium. Sambandet är också tydligt mellan hur bra patienten mår av litium och hur långa telomererna är.

Nu ska Lena Backlunds grupp undersöka om detta samband går att använda för att se om en patient skulle vara hjälpt av litiumbehandling. Tänk om de enzym som ger telomereffekten syns tidigt i blodet – då skulle ett enkelt blodprov efter någon veckas behandling kunna räcka för att avgöra om patienten kommer att ha nytta av litium eller inte!

Ett annat aktuellt spår i forskningen om litium är om den lilla metalljonen har mycket bredare skyddande egenskaper än man tidigare föreställt sig.

– Litium tycks vara inflammationshämmande, och i dag pågår forskning om litium i samband med såväl alzheimer, MS och ALS som hjärtsjukdom och cancer, säger Lena Backlund. Resultaten spretar – det finns både flera positiva och flera negativa studier vad gäller dessa sjukdomar. Men det är ett spännande område.

Annan litiumforskning – som också spretar – återknyter på sätt och vis till 1800-talstankarna om kurorternas hälsobrunnar. Forskare på olika håll i världen har studerat samband mellan självmordsrisk och kranvattnets litiumhalt, men kommit till helt olika slutsatser.

I fjol försökte en grupp forskare göra en samlad bedömning i tidskriften International clinical psychopharmacology. De kom fram till att högre litiumhalter i dricksvattnet kan hänga ihop med lägre suicidrisk, men att det inte går att säga säkert än.

Av detta ska man dock inte dra slutsatsen att vi alla skulle må bra av lite litium, poängterar Lena Backlund. Tvärtom verkar litium inte ha någon psykisk effekt på friska människor – för att ett medel som återställer balansen ska ge effekt måste det ju först råda obalans.

Nu återstår bara en fråga: Ska vi fira 200-årsminnet av Arfwedsons upptäckt 2017 eller 2018? En rad uppslagsverk anger att upptäckten gjordes 1817, men utan att belägga uppgiften. Erik Jonsson vid Sveriges geologiska undersökning, SGU, påpekar att i vetenskapen är det ju publikationsåret som gäller. Han sitter med Arfwedsons originalartikel framför sig och den är utan tvivel publicerad 1818.

Fast kanske publicerades Arfwedsons upptäckt först av någon annan. Den franske kemisten Vauquelin beskriver Arfwedsons upptäckt i Annales de chimie et de physique, och den volymen är daterad 1817.

Erik Jonsson låter sig inte övertygas. Han påpekar att det faktiskt framgår att en intilliggande artikel är daterad i mars 1818 – trots att den ingår i samma volym.

– Att datering avviker på det sättet är inte ovanligt, säger han. Vi har hela serier av årsböcker enligt den principen: att årsboken för 1817 är tryckt 1818. Till många referenslisteläsares förtret.

Den som vill gardera sig kan förstås fira båda åren.