Djurorgan i människor

Allt fler människor köar i dag för transplantation, och det råder stor brist på organ. Många hoppas därför att det ska bli möjligt att transplantera djurorgan till människor, s k xenotransplantation (xeno=främmande). Transplantation av mänskliga hjärtan och levrar har räddat livet på tiotusentals patienter, och njurar har förbättrat livet för många njursjuka som annars skulle ha varit beroende av dialys. I framtiden hoppas man att celler från djur ska bota nya och stora patientgrupper, som diabetiker och patienter med Parkinson.

Men debatten i dag fokuserar på smittoriskerna, att djurvirus följer med transplantaten och kanske blandar sig med mänskliga virus. Överförda till människor riskerar virusen att göra den transplanterade personen sjuk och kanske också smitta andra.

Kan överförda virus starta influensaliknande epidemier i stora befolkningsgrupper? Eller ännu värre: Kan okända smittoämnen ge riktigt allvarliga infektioner och i vilken omfattning? Eftersom ingen vet med säkerhet blir smittscenarierna och diskussionerna osäkra och spekulativa. Vad man tror sig veta är att grisorgan medför mindre smittorisk än organ från människoliknande apor som babianer (som man redan har tagit organ och celler ifrån) och att smittorisken är densamma för både celler och organ.

Många har redan fått djurceller

För att lämna det experimentella stadiet och närma sig klinisk tilllämpning måste många problem lösas. Lyckas man står man inför en framtid med gränslös tillgång till organ, vävnader och celler. Den möjligheten driver och skyndar på dagens utveckling. Svensk forskning ligger långt framme, vilket ökar behovet av riktlinjer för den fortsatta inriktningen, bl a för att hantera smittfrågorna. En svensk xenoutredning kommer våren 1999.

– Överföring av djurorgan och djurceller har redan utförts på ett par hundra patienter världen över. Också i Sverige. Det säger Annika Tibell, överläkare vid Transplantationskirurgiska kliniken, Huddinge sjukhus utanför Stockholm, och ledamot i den svenska xenokommittén. Hon ingår i den forskargrupp som var först i västvärlden med att transplantera grisceller till diabetespatienter.

Vid Sahlgrenska sjukhuset i Göteborg gjordes xenoförsök på patienter år 1995. Två njursjuka patienter kopplades till var sin grisnjure utanför kroppen för att studera immunreaktioner. I Lund har forskare transplanterat mänskliga fosterceller i hjärnan på patienter med Parkinsons sjukdom och planerar att i framtiden använda grisceller, något som prövas i USA. Läkemedelsföretaget Astra driver försök med kalvceller för att dämpa kronisk smärta hos svårt sjuka cancerpatienter.

Vanligt att djur smittar

Huddingeforskarna använde i sina försök foster från grisar som inte var genförändrade men som hade genomgått grundliga tester för en rad smittämnen – bakterier, virus och svampar. Dagens xenogrisar föds upp i smittfria stall med filtrerad luft och sterilt foder (de stora smitthoten anses komma från skötarna). Sedan testas grisarna regelbundet för en lång rad mikroorganismer.

– Den sterila uppfödningen minskar även riskerna för att grisarna ska bära på andra smittämnen än dem som vi kan spåra, säger Annika Tibell.

I det vanliga livet förekommer smitta mellan djur och människor, s k zoonoser. Vanlig influensa har t ex gris som mellanvärd. Gnagare sprider hantavirus till människor. Ännu oidentifierade djur överför ebolavirus. Aidsepidemin började troligen när apor spred hivsmitta till människor någon gång på 1940-talet. Nu senast har vi fått EHEC från kor.

Hos alla virus uppstår ständigt nya virusformer som kan vara mer eller mindre sjukdomsframkallande till följd av förändringar, mutationer, i arvsmassan. Kan oförutsedda zoonoser uppstå när djurorgan överförs till människor?

Inbyggda virus finns i alla celler

De mest svårbedömda virusen ur smittsynpunkt är s k endogena retrovirus. Riskerna med dem började på allvar diskuteras först 1996. De endogena retrovirusen är inbyggda i arvsmassan hos djur och människor, ett slags evolutionära minnen av urgamla inkräktare i arvsmassan. De finns i alla celler, också könscellerna, och går därför i arv. Endogena retrovirus kan vara harmlösa, ja till och med nyttiga för sin naturliga värd, men sjukdomsframkallande i en annan.

– Hos människor räknar man att cirka en procent av arvsmassan utgörs av sådana virus eller virusrester, säger Annika Tibell. Samma gäller för grisen. Det innebär att endogena retrovirusgener oundvikligen kommer att följa med transplantaten.

Så länge virusen finns kvar i sin värd ställer de normalt inte till någon skada. Men xenotransplantationer väcker frågor: kommer grisens virus att aktiveras och föröka sig i en transplanterad människa med hennes försvagade immunförsvar och därmed ökade mottaglighet för infektioner? Leder virusen till sjukdom? Kan de blanda sig med mänskliga retrovirus och ge upphov till nya, kanske farliga virus?

Inför risken att en infektion kan passera över till de människor som den transplanterade personen har kontakt med, måste också dessa följas upp om patienten skulle utveckla sjukdom. Det kan gälla nära familjemedlemmar och nära vänner, liksom vårdpersonalen.

Tredje mans ställning

Det här gör xenotekniken till en mycket speciell verksamhet, ja, utan motsvarighet inom andra medicinska områden. Vilka ska ge sitt samtycke förutom den som ska opereras? Frågan om hur man ska förhålla sig till tredje man ställs på sin spets.

Nederländerna är det land som har utarbetat de strängaste bestämmelserna utan att ha någon kliniskt inriktad xenoforskning. Utredningen publicerades i januari 1998. Hälsovårdsmyndigheterna anser att det är för tidigt att göra försök på människor. Skulle kliniska xenoförsök utföras nu är det nödvändigt att begränsa rörelsefriheten för den opererade och att hålla nere antalet människor som den opererade har nära kontakt med, åtminstone under den första experimentella fasen. Detta för att smittövervakningen ska hålla rimliga proportioner. Det måste också göras helt klart för patienten före operationen att han eller hon inte kan ha intima kontakter med någon som avböjer att medverka i övervakningen.

Frågorna är många: Vad händer om blodtester visar att någon bär på en problematisk infektion, t ex ett grisvirus? Som dessutom gör bäraren sjuk? Hur ska samhällets smittskydd utformas så att andra människor inte smittas? Vad gör vi om de som räddas till livet av en xenotransplantation behöver begränsa sin livsstil för att de är smittbärare? Vilken beredskap ska finnas innan mer omfattande försök ska accepteras?

– Vad får och bör göras för att rädda den enskilda patienten och vilka är riskerna för befolkningen i stort? Det är några av de etiska överväganden som vi står inför, säger Annika Tibell. Men allt kan inte studeras i provrör och djurförsök. För att komma vidare måste man så småningom göra studier på människor, på samma sätt som man i dag gör begränsade och välkontrollerade studier i USA.

Inga smittade så här långt

Man har inte funnit några spår av grissmitta hos de svenska xenopatienterna. Det är goda nyheter som nyligen publicerades i tidskriften Lancet. Samtidigt redovisar tyska forskare i samma tidning att grisretrovirus från celler i en rad olika grisorgan, som bl a hjärta och njurar, kan smitta mänskliga celler i provrör. Överförda retrovirus utgör ett allvarligt hot vid xenotransplantationer, är de tyska forskarnas slutsats.

Det är för tidigt att dra några slutsatser om smittsamheten utifrån de tre redovisade undersökningarna, kommenterar Lancet: För de forskare som har uppfattningen att inga xenotransplantationer ska utföras på människor så länge endogena retrovirus förs över till mänskliga celler, manar den tyska studien till fortsatt försiktighet. De svenska studierna, däremot, ger stöd åt de forskare som vill gå vidare med ytterligare xenoförsök.

Och, skriver Lancet, myndigheternas inställning i flera länder går i riktning mot att tillåta begränsade kliniska försök, som i USA. Det är också enda sättet att studera hur xenoorganen överlever och fungerar på lång sikt i den mänskliga kroppen.

I USA pågår flera olika patientförsök med djurceller. I en studie tillförs grisnervceller till Parkinsonsjuka. I en annan kopplas behållare med grisleverceller till patienter som är på väg att dö i akut leversvikt (leverdialys). Försök har också gjorts att koppla patienter till hela grislevrar utanför kroppen i väntan på ett mänskligt organ. Ingen av dessa patienter har visat tecken på grissmitta.

– De första xenotransplantationerna med hela organ kommer nog att utföras inom de närmaste två åren, tror Annika Tibell.

Olika företag har utvecklat genmodifierade grisar med mänskliga arvsanlag och vill gå vidare med sina försök också på människor. Att kommersiella intressen driver utvecklingen, ofta samarbetar företagen med forskare på universitet och högskolor, är något nytt inom transplantationsområdet, understryker Annika Tibell. Att donera mänskliga organ är en osjälvisk handling som skiljer sig från det kommersiella intresset att producera transgena grisar för xenotransplantation.

Svårt ersätta människoorgan

Själva räknar Huddingeforskarna med att kunna återuppta försöken med celltransplantat på patienter tidigast om två år. En förutsättning är dock att avstötningsreaktionerna kan kontrolleras, nu studeras t ex olika kombinationer av nya läkemedel.

Hela organ ställer större krav på anpassning till människokroppen. Sannolikt skulle ett grishjärta kunna fungera, det är ju en relativt enkel muskelpump. Troligen också en grisnjure. Men knappast en grislever. Levern är inte bara kroppens avgiftningsorgan. Den är också människokroppens stora proteinfabrik. Många av proteinernas sammansättning skiljer mellan grisar och människor.

Själv tror Annika Tibell att celltransplantaten blir de som först lyckas – och att det någon gång i framtiden ska bli rutin att överföra insulinproducerande celler och nervceller för att ersätta skadade.

– Om jag inte trodde på möjligheterna med xenotransplantationer skulle jag inte arbeta med det, säger Annika Tibell. Men under överskådlig tid framöver kommer ett bra mänskligt organ att vara det bästa alternativet för de flesta patienter.

Olika inställningar

I många länder pågår diskussioner om vilka regler som ska gälla för xenotransplantation. Inställningen varierar från land till land och från forskare till forskare.

Flera tunga utredningar har publicerats om xenotransplantation under de senaste åren, bl a två brittiska och två amerikanska. De två brittiska föreslog ett moratorium, dvs att xenoförsök på människor tillfälligt stoppas, och att ett brittiskt råd inrättas för att besluta, övervaka och samordna verksamheten. Förslagen las fram efter det att bioteknikföretaget Imutran i Cambridge, som har utvecklat en xenogris med mänskliga anlag, år 1996 annonserade att mänskliga försök planerades inom ett år. Det var för tidigt för kliniska försök, ansåg myndigheterna. Nu finns det föreslagna rådet och moratoriet är på väg att upphävas, vilket innebär att de brittiska forskarna och bioteknikföretagen kan ansöka om tillstånd för xenoförsök.

Den amerikanska utredningen rekommenderade att små kliniska försök fortsätter. Den amerikanska motsvarigheten till Läkemedelsverket, FDA, kräver att patienterna följs upp under resten av sina liv och att samtliga prover på patienter och ursprungsdjur sparas åtminstone femtio år framåt. Men också i USA krävde en grupp inflytelserika forskare att försök på människor stoppas. De etiska frågorna, framför allt smittoriskerna för tredje man, måste diskuteras först, skriver de i en artikel i tidskriften Nature Medicine våren 1998. På andra håll efterlyser forskare internationella överenskommelser på samma grunder.

I Sverige avvaktar forskarna den svenska utredningen, som kommer i vår. Den ska föreslå villkoren för kliniska försök och hur dessa ska handläggas och utvärderas. Kommittén ska också föreslå förutsättningarna för patienternas samtycke och följderna för anhöriga och samhället. Kommittén ska dra upp riktlinjer för att kontrollera givardjur och hur olika organ ska fördelas – vem ska få människoorgan och vem organ från djur? Den ska föreslå ett system för att registrera och övervaka de patienter som eventuellt kommer att xenotransplanteras. Den ska också föreslå vilka åtgärder som ska vidtas om mikroorganismer överförs från djur till människor.

Skynda långsamt

Det är alltså en tudelad och på sina håll villrådig forskarvärld som nu intensivt diskuterar möjligheterna och riskerna med djurorgan. Skynda långsamt, manar tidskriften Nature i en ledarkommentar i början av året och kräver att försök på människor stoppas. Att reglera kloning är en småsak, jämfört med xenotransplantation. Och fortsätter tidningen: det krävs stort politiskt mod och insikt när xenotransplantationer ska regleras under påtryckningar från industrin, intressegrupper och patientorganisationer.

Det här är inga problem som man löser genom kompromisser mellan olika motstridiga intressen. Det som står på spel är inte bara folkhälsan, utan också de framtida möjligheterna med xenotransplantationer som bara kan riskeras av onödig brådska, skriver tidningen.