Medicin: Hjärnan på spåren

Han fick vänta länge på sitt Nobelpris, Arvid Carlsson. Redan i slutet av 1950-talet gjorde han sina första banbrytande insatser när han upptäckte att dopamin är en kraftfull signalsubstans i hjärnan. Upptäckten ledde till det första och än i dag huvudsakliga läkemedlet mot Parkinsons sjukdom, L-dopa, som var ett mirakel när det lanserades. Upptäckten blev också en hörnsten i modern hjärnforskning, och städade upp bland gamla och förlegade dogmer om hur hjärnan fungerar.

– Som så ofta här i livet var det en tillfällighet att jag började forska på hjärnan, berättar han själv. Tack vare äldre vännen och professorn vid Lunds universitet, Sune Bergström, sedermera Nobelpristagare för sin upptäckt av prostataglandiner (1982), for han iväg ett halvår till USA som gästforskare 1956.

Han kom till National Institutes of Health och institutionen för kemisk farmakologi. Där fanns den legendariske chefen Bernhard Brodie, specialist på organisk kemi, men också våghalsig äventyrare och boxare i sin ungdom. Han såg hjärnan som en intellektuell utmaning och drogs in i forskningen, nyfiken på de nya psykosframkallande drogerna, som LSD, och medel, som hade börjat testas på psykoser. Han hade också utvecklat ett verktyg för att kunna mäta kroppsegna substanser och läkemedel i vävnaderna.

Det var inte mycket man visste om hjärnan. Den förhärskande teorin, dogmen!, var att nervcellerna i hjärnan kommunicerar genom elektriska impulser. Motståndarna, till vilka Brodie och Arvid Carlsson hörde, hävdade att det skedde genom kemiska substanser.

Okunskapen avspeglades på klinikerna. Läkarna stod maktlösa inför psykiskt och neurologiskt sjuka. I Sverige förvarades tiotusentals patienter på sinnessjukhus. De första trevande försöken att testa läkemedel på psykoser pågick. Ett av dem var reserpin, som från början hade lanserats som blodtryckssänkare. Ett annat hade utvecklats som avslappnande medel inför operationer. Mot depression testades ett tuberkulosmedel.

– Med dessa nya läkemedel, som visade sig ha så märkliga effekter på hjärnan, föddes den moderna psykofarmakologin. Mängder av forskare drogs in i forskningen och läkemedlen blev de nya redskapen att utforska hjärnan, berättar Arvid Carlsson.

Vad var det för strukturer och processer som läkemedlen påverkade? En viktig substans när man skulle söka svaren var reserpin.

Reserpin verkar lugnande på psykotiska patienter, men kan ge biverkningar som vid Parkinsons sjukdom med stelhet och orörlighet. På försöksdjur ses liknande effekter, och Brodies forskargrupp upptäckte att reserpin fick allt serotonin i hjärnan att försvinna. Arvid Carlsson återvände hem och fortsatte kartläggningen av reserpinets verkningar.

Han började samarbeta med professorn i vävnadslära, Nils-Åke Hillarp. De två skulle utföra de i efterhand till synes enkla, men banbrytande försök som Arvid Carlsson än i dag anser är de mest spektakulära i hans forskarliv.

– Vår tanke var att djuren blev orörliga därför att hjärnan hade tömts på viktiga substanser. Hade vi rätt borde vi kunna ”fylla på” det som saknades och få djuren rörliga igen, säger Arvid Carlsson.

För att komma igenom blodhjärnbarriären fick de spruta in förstadierna till de försvunna substanserna, 5-HTP (som omvandlas till serotonin) och L-dopa (till noradrenalin). Att fylla på 5-HT gav inget resultat. Med L-dopa, däremot, blev det full fart på djuren. Den stora överraskningen var att det inte fanns några spår av noradrenalin. Bara det ”ointressanta” mellanstadiet till noradrenalin, dopamin.

– Och ändå löstes djuren ur sin dvala och var uppe och sprang. Det var så vi upptäckte dopamins aktiva roll i hjärnan, säger Arvid Carlsson.

Deras försök presenterades på ett hjärnmöte i London år 1960.

– Det var ju lätt att lägga ihop resultaten från våra möss och kaniner och överföra dem till människor, säger Arvid Carlsson. Den självklara slutsatsen för oss var att en människa som lider brist på dopamin drabbas av Parkinsonsymtom, och att dessa skulle gå att behandla genom att tillföra L-dopa.

Men de sensationella rönen om hjärnans kemi övertygade inte de etablerade forskarna på mötet, alltjämt anhängare till den elektriska dogmen.

– Vi däremot tyckte att vi satt med en Rosettasten. Nu kunde vi äntligen beskriva vad som hände i hjärnan med moderna kemiska termer.

I forskarvärlden föds många goda idéer och uppslag. Men det gäller att välja de rätta och att strukturera sin kreativitet. Arvid Carlsson har den förmågan.
– Jag tycker om att formulera hypoteser som är fantasieggande, och att spinna vidare på fragmentariska försöksdata, kommenterar han själv sin styrka.

Så föddes t ex uppslaget till föregångaren till senare års storsäljare bland antidepressiva medel, Prozac. Arvid Carlsson lade ihop sitt farmakologiska kunnande med slutsatser hämtade från försäljningsstatistiken för antidepressiva medel för att ta fram vilka som var populärast och varför. Vad utmärkte storsäljarna? Jo, han fann att deras verkningsmekanismer var mer stämningshöjande än de andra preparatens. Farmakologiskt innebar detta att de var bättre på att höja serotoninhalterna.

– Vi tyckte att detta var något att ta fasta på, säger Arvid Carlsson. Allt pekade i riktning mot att vi skulle ta fram en substans som enbart ökade serotoninhalterna.

Hans eget preparat, zimeldin, testades på hundratusentals patienter i början av 1980-talet och visade sig ha en utmärkt effekt på deras depression. Men åtta blev allvarligt sjuka. Astra/ Hässle drog snabbt in läkemedlet och förbjöd fortsatt forskning. En felbedömning och ett oerhört misstag, anser de flesta i dag. Nu utvecklade andra läkemedelsbolag idén, som visade sig vara ett riktigt guldägg.

För två år sedan, 77 år gammal, grundade Arvid Carlsson och hans medarbetare forskningsföretaget A Carlsson Research AB, som i dag har 33 anställda. Målet är att vidareutveckla behandlingen av bl a Parkinsonsjuka. Nya kunskaper om hur molekylärt identiskt lika dopaminreceptorer ändrar egenskaper i olika cellmiljöer har fött nya idéer om bättre läkemedel med färre biverkningar.

Pharmacia (tidigare Upjohn), som Arvid Carlsson samarbetade med under 1980- och 90-talen, trodde inte på idén. Men Arvid Carlsson har nyligen testat preparatet på tio mycket svårt Parkinsonsjuka och stärkts i sin övertygelse om att han tänker rätt.

Envis, stridbar och orädd. En stark personlighet som med stor kraft förfäktar sina idéer och gör det uthålligt. Stimulerande!, om man själv är stark. Det är några röster ur den stora skara svenska forskare som Arvid Carlsson lärt upp som doktorander, många av dem världsledande på sina områden.