Manodepressivitet på spåren

Bipolär sjukdom, också kallad manisk-depressiv sjukdom, är en psykisk störning med periodiskt förlopp. De drabbade är omväxlande sjukligt upprymda och sjukligt nedstämda. Om sjukdomen inte behandlas, varar varje episod i genomsnitt ett halvår och följs oftast av en symtomfri tid.

Ett autentiskt exempel: När Tom Kristensen flyttade hemifrån, 21 år gammal, fick han ett kraftigt maniskt anfall. Han sov inte på flera nätter och jagade i rasande tempo den ena upplevelsen efter den andra. Till slut flög han i gryningen med en trimmad sportbil över en vägkorsning i utkanten av ett morgontrött Sundsvall. Ingen skadades, förutom bilen. Tom Kristensen greps senare under stort tumult av polisen och fördes till en psykiatrisk klinik.

Redan som 15-åring hade han fått diagnosen bipolär sjukdom av en psykiater vid Gävle sjukhus. Hans nära anhöriga körde dit honom eftersom han aldrig slutade prata. Allt han hade sett och hört de senaste åren hade plötsligt börjat rinna ut ur munnen på honom i en strid ström utan pauser.

Det har nu gått mer än tio år sedan bilflygturen. Tom Kristensen sitter i sitt kök i en förort till Stockholm, till synes lugn – även om handen trummar snabbt på benet medan han pratar.

– När jag var manisk kändes det som att gå i motvind i en öken och leta efter något som jag aldrig hittade. Allt suddades ut, och det enda som fanns var jakt på allt möjligt. Jag hade ingen ro i kroppen, och munnen gick i ett.

– Sedan, när depressionerna kom, fick jag i stället inte fram ett ord. Jag blev fångad i min kropp, huvudet blev tungt och jag kände mig orörlig, osmidig och trög. Jag blev rädd för telefonen och för att träffa folk och tyckte inte att jag dög till någonting.

Studier av livshändelser ger svar

Tom Kristensen är en av hundra patienter med bipolär sjukdom som följs av psykiatern och överläkaren Lena Backlund i ett forskningsprojekt vid Karolinska universitetssjukhuset i Huddinge. Hon visar ett färggrant diagram på dataskärmen, där staplarna motsvarar händelser under ett helt liv. Data från omfattande intervjuer, sjukjournaler och långa frågeformulär som patienterna fyllt i har matats in i ett datorprogram som är utvecklat speciellt för Lena Backlunds forskningsprojekt. Här och där längs axeln finns korta, biografiska anteckningar. Staplar som går uppåt anger maniska perioder, de som går nedåt är depressioner.

Programmet sammanställer livshändelser, behandlingar och sjukdomsepisoder i en överskådlig figur. Dessutom ger det forskarna möjlighet att utföra statistiska analyser som avser hela gruppen av patienter.

– Från tidigare forskning vet vi att ungefär hälften av dem som insjuknar i manisk-depressiv sjukdom har råkat ut för någon allvarlig händelse under året före det första insjuknandet. Mitt forskningsprojekt går ut på att studera hur arvsanlag, personlighet och miljö påverkar sjukdomens förlopp under lång tid, förklarar Lena Backlund.

– Det som utlöser sjukdomen är ofta separation i vid bemärkelse: någon som har dött, arbetslöshet, skilsmässa, förlust av kroppsliga funktioner och liknande.

– Men det kan paradoxalt nog också vara positiva livshändelser som utlöser sjukdomen, som att äntligen kunna köpa det drömhus man längtat efter eller att få ett nytt roligt arbete. Det ser vi ofta, säger Lena Backlund.

Handdator fångar aktuella händelser

Men det är vanskligt att studera livshändelser under tidsperioder som omfattar årtionden. Studierna blir ju främst tillbakablickande, och det är inte lätt att många år i efterhand rekonstruera precis hur och i vilken ordning olika saker har inträffat.

Upplevelser i nuet är enklare att dokumentera. Det löser Lena Backlund genom att låta de hundra personerna två gånger per dag besvara ett antal frågor som dyker upp på en liten handdator som de bär med sig.

– Eftersom vi utgår från att personer har olika känslighet, får de själva bedöma hur stark varje händelse är, både de som inträffade för länge sedan och de som sker nu. I våra inledande försök har de manodepressiva patienterna varit mycket engagerade i projektet, säger Lena Backlund.

Här döljer sig eventuellt nästa problem. Martin Ingvar, professor och överläkare vid Institutionen för klinisk neurovetenskap, Karolinska universitetssjukhuset i Solna, betonar att människans behov av sammanhang kan vara vilseledande när det gäller att dra sig till minnes viktiga händelser:

– Så kallade utlösande faktorer har det gemensamt att de är starka emotionella upplevelser, som kodas hårt i minnet. Det leder till överrapportering av dessa starka minnen, som kanske egentligen inte spelar någon roll för sjukdomen. Människan vill förstå sin omvärld och har därför lätt att se orsakssamband även där sådana inte finns. Man vill begripa, för det är stresslösande att begripa världen, säger han.

Men han tillägger att miljöfaktorer naturligtvis spelar en viktig roll, även om de kan vara svåra att identifiera.

– Varje biologiskt system är intressant bara i sitt sociala sammanhang, säger Martin Ingvar.

Hur går det då till när händelser och upplevelser påverkar strukturer i hjärnan på ett sådant sätt att exempelvis manisk-depressiv sjukdom bryter ut? Frågan är än så länge omöjlig att besvara. Sjukdomens natur är till övervägande delen fortfarande okänd, och kunskapen om hjärnan och vårt själsliv är, trots alla framsteg inom forskningen, fortfarande försvinnande liten. Men den senaste tiden har det gjorts en rad studier av depressionssjukdom som ger stöd för mycket intressanta hypoteser.

Stresshormon viktiga

En viktig pusselbit kommer från studier av ECT (electroconvulsive therapy), eller elchocker som det ännu heter i folkmun. Sommaren år 2000 slogs forskarvärlden med häpnad av en svensk-dansk upptäckt. Det var Anders Tingström, överläkare i psykiatri vid Biomedicinskt centrum i Lund, som tillsammans med danska kolleger hade upptäckt att ECT stimulerar nybildning av nervceller, så kallad neurogenes, i den del av hjärnan som kallas hippocampus.

Andra forskare har sedan dess visat att antidepressiva läkemedel har samma effekt, men svagare. Det finns också djurstudier som visar att motion, som har en viss antidepressiv effekt, stimulerar nybildningen av nervceller i hippocampus.

– ECT är en kraftfull behandling som används vid riktigt djupa depressioner, säger Anders Tingström. Metoden går ut på att man med hjälp av elektrisk stimulering av hjärnan hos en sövd patient framkallar ett kortvarigt epileptiskt anfall.

– Trots mängder av studier har man inte hittat några tecken på att hjärnan tar skada. Det finns däremot färska undersökningar som påvisat att ECT-behandling faktiskt skyddar nervcellerna. Kliniskt är det alltså en bra behandlingsmetod, och som forskare vill vi då ta reda på vad som händer vid ECT och varför den är effektivare än annan antidepressiv behandling.

– Vi fann att en enstaka ECT-behandling orsakar en trefaldig ökning av nervcellsnybildningen i hippocampus hos vuxna råttor. För antidepressiva läkemedel har man sett liknande effekter på 20-30 procent, säger Anders Tingström.

Leder även psykoterapi till nybildning av nervceller? Det har hittills inte gått att undersöka, för i dagsläget går det inte att studera nybildning av nervceller direkt hos människor – och behandling med psykoterapi kan forskarna inte efterlikna i djurförsök.

– Men i ett rent kliniskt perspektiv ser vi att kognitiv psykoterapi kan fungera bra vid depressionsbehandling, så det är tänkbart att åtminstone den typen av psykoterapi leder till nybildning av nervceller, säger Anders Tingström.

Hippocampus styr stressreaktioner

Hippocampus, där nybildningen av nervceller äger rum, är en del av hjärnan som hanterar inlärning, minnesinlagring och rumsuppfattning. Den har dessutom nära koppling till amygdala, som förmedlar känsloreaktioner, till exempel ångest och skräck. Men vad har detta för koppling till stress, depression och bipolär sjukdom?

År 1968 upptäckte professor Bruce McEwen vid Rockefeller University i New York, till dåtidens stora förvåning, att hippocampus är rikligt utrustad med mottagare för kortisol. Kortisol är ett hormon som vid stress rusar ut från binjurebarken.

Drygt tjugo år senare fann Bruce McEwens lärjunge Robert Sapolsky, professor vid Stanford University i Kalifornien, att hippocampus har en viktig kontrollfunktion kopplad till stress. Med hjälp av sina kortisolreceptorer kan hippocampus känna av hur mycket kortisol som har utsöndrats och utifrån det anpassa stressreaktionen. När kortisolhalten når en viss nivå, skickar hippocampus i väg bromsande signaler. Via ett par andra strukturer i hjärnan, hypotalamus och hypofysen, når signalerna binjurarna. Dessa slutar då att utsöndra kortisol, varpå kroppens stresspåslag upphör.

Men hippocampus är samtidigt en känslig struktur, som inte tycks vara optimalt anpassad till människans nuvarande livsstil. Vid långvarig stress med konstant förhöjd kortisolnivå skadas och krymper nervcellerna i hippocampus. Det upptäckte Bruce McEwen år 1990 i ett försök på råttor som utsattes för höga halter kortikosteron, som är deras motsvarighet till kortisol. Några år senare fann han att nervcellerna till och med dör vid långvarig exponering för hormonet.

Markus Heilig, docent och överläkare inom experimentell psykiatri vid Karolinska universitetssjukhuset i Huddinge, förklarar att dessa fynd lade grunden för en hypotes som nu vinner allt större spridning i forskarvärlden:

– I och med att cellerna i hippocampus skadas, så blockeras deras dämpande inflytande på stresshormonerna. Följden blir att stressystemet går i gång alltmer okontrollerat. Det blir en ond cirkel som förvärras för varje nytt pådrag. Detta kan för övrigt vara en del av förklaringen till att det räcker med allt svagare yttre faktorer för att utlösa en depression ju fler depressioner som patienten har haft, säger han.

Nervceller dör vid depression

Ett flertal studier har visat att deprimerade patienter ofta har förhöjd kortisolnivå i blodet. Och år 1996 upptäckte psykiatriprofessorn Yvette Sheline vid Washington University i Saint Louis, Missouri, att hippocampus är mindre hos patienter med återkommande depressioner än hos friska personer.

Detta skulle i och för sig kunna bero på att patienter som från födseln har en mindre hippocampus är mer benägna att bli deprimerade. Men några år senare fann Yvette Sheline och hennes forskargrupp att minskningen faktiskt hade tydlig koppling till depressionssjukdomen. Och i slutet av sommaren 2003 upptäckte de att volymminskningen var störst hos de patienter som hade gått obehandlade längst tid.

Har då nybildningen av nervceller i sig en antidepressiv effekt eller är det en bieffekt? För att ta reda på det tillverkade en grupp forskare, ledda av Luca Santarelli och Michael Saxe vid Columbia University i New York, små mössor av bly åt möss. Med hjälp av dessa mössor kunde forskarna bestråla mössens hjärnor med sådan precision att strålarna bara träffade hippocampus, vilket hämmade nybildningen av celler i detta område. På så vis kunde de studera effekten hos antidepressiva läkemedel både med och utan att nervceller nybildas i hippocampus. Resultatet, som publicerades i Science för ett år sedan, blev att den antidepressiva effekten av läkemedlen upphörde hos de möss som strålades.

För att kontrollera att resultatet inte berodde på en diffus effekt av själva strålningen ändrade forskarna blymössornas utformning hos en grupp möss så att strålningen i stället riktades mot en annan del av hjärnan där det också sker nybildning av nervceller. Denna behandling påverkade inte effekten av de antidepressiva medlen, vilket övertygade forskarna om att den antidepressiva effekten faktiskt hör samman med nybildning av nervceller i hippocampus.

Även andra hjärnceller spelar roll

– Det är ett mycket intressant forskningsresultat. Men jag tror inte sista ordet är sagt än, kommenterar Anders Tingström.

Hans doktorander Johan Hellsten och Malin Wennström visade nämligen strax efter det att artikeln publicerats att det inte bara är nervceller som nybildas vid ECT. Behandlingen stimulerar även nybildning av gliaceller (ett slags stödceller) och endotelceller (blodkärlsceller).

I ännu opublicerade studier har de svenska forskarna dessutom sett att dessa celler vid höga kortisolnivåer reagerar på samma sätt som nervceller – deras nybildning hämmas. Så när de amerikanska forskarna utsatte råttornas hippocampus för strålning hämmades inte bara nybildningen av nervceller, utan även nybildningen av endotelceller och gliaceller. Det pekar enligt Anders Tingström på att dessa hittills ganska ouppmärksammade celler kan spela en minst lika viktig roll för hjärnans funktion som nervcellerna.

– Det bevisar visserligen inte att endotelceller och gliaceller har betydelse för den antidepressiva effekten, men det talar i alla fall inte emot den möjligheten. Och jag är ganska säker på att man i framtiden kommer att uppmärksamma hela system av celler, inte bara nervceller. Våra upptäckter gör det också lättare att förstå varför hippocampus kan minska så pass mycket i storlek som den faktiskt gör. Den minskningen kan nog inte förklaras enbart av förlust av nervceller, säger Anders Tingström.

Stress även vid bipolär sjukdom

Sambandet mellan stresshormonsystemet och manisk-depressiv sjukdom har inte blivit lika utförligt studerat som kopplingen till depression. Men i vintras upptäckte Hilary Blumberg, professor i psykiatri vid Yale University i USA, att både hippocampus och amygdala minskar i volym hos personer med bipolär sjukdom, på liknande sätt som vid depression.

Andra studier, av bland andra Bruce McEwen, har visat att litium, som fortfarande är den främsta behandlingen vid bipolär sjukdom trots att ingen riktigt vet hur det fungerar, stimulerar nybildning av nervceller i hippocampus – jämförbart med effekten hos antidepressiva medel vid depression.

Och på samma sätt som en obehandlad depression ger ökad förlust av celler i hippocampus, drabbas denna del av hjärnan svårare hos manodepressiva patienter som inte behandlas med litium än hos dem som får litium. Detta framgår av forskning som utförts av Husseini Manji, forskningsledare vid National Institute of Mental Health i USA, och hans forskargrupp.

Dessa upptäckter antyder att stresshormonsystemets samverkan med hippocampus spelar en viktig roll även vid bipolär sjukdom. Kanske är denna samverkan en del av förklaringen till hur miljöfaktorer påverkar hjärnans struktur och i vissa fall kan bidra till att utlösa sjukdomen.

Men denna hypotes säger ingenting om sjukdomens karakteristiska svängningar. Ingen kan heller säga om det finns något samband mellan förändringar i hippocampus volym och maniska respektive depressiva faser.

– Vi vet inte så mycket om vad som styr själva svängningarna vid bipolär sjukdom. Men det finns data som tyder på att patienter som först drabbas av depression och sedan mani svarar sämre på behandling än patienter som först är maniska och därefter blir deprimerade. Det kan till och med vara så att det handlar om två olika sjukdomar som råkar ha samma symtombild. Ett av syftena med min forskning är att se vilken behandling som ger bäst effekt vid dessa olika tillstånd, säger Lena Backlund.

Livshändelser sätter spår i hjärnan

– Det handlar inte bara om att stress styr nervsystemet mot psykisk sjukdom, det har också visat sig att stress tidigt i livet lämnar en sorts biologiska fotspår av sårbarhet som ökar risken för depression i vuxen ålder, fortsätter Robert Sapolsky.

Men i vilken omfattning en långvarig aktivering av stresshormonsystemet påverkar oss beror naturligtvis på en mängd olika saker. Den amerikanske psykiatern Joseph Zubin formulerade i mitten av 1970-talet den så kallade stress-sårbarhetsmodellen och förenade därmed ett biologiskt och psykologiskt perspektiv på psykiska sjukdomar.

Joseph Zubin antog att psykisk sjukdom beror på samverkan mellan påfrestning och sårbarhet, och att människor har olika sårbarhet för att utveckla psykiska sjukdomar. För att en sjukdom ska bryta ut hos en person med låg sårbarhet krävs en stor påfrestning, och hos en person med hög sårbarhet räcker en liten påfrestning. Det som Zubin kallar sårbarhet kan förmodligen omfatta allt från religiös övertygelse till gener.

Kort gen – ökad sårbarhet

Förra sommaren publicerades en mycket uppmärksammad artikel i tidskriften Science som ger molekylärbiologiskt stöd åt Zubins teori. En forskargrupp under ledning av Avshalom Caspi, professor vid King s College London, visade att en variant av en viss gen i kombination med påfrestande livshändelser – och endast då – ökar risken för depression.

Genen kallas 5-HTT och kodar för ett protein som transporterar signalsubstansen serotonin – ett ämne som spelar en viktig roll för vårt känsloliv. Genen finns i två varianter, en kort och en lång. Det är den korta varianten som i kombination med stressande upplevelser ökar risken för depression jämfört med personer som har den långa varianten av 5-HTT.

– Gener är inte detsamma som öde, de är inte deterministiska. Deras effekt slås av och på utifrån faktorer i omgivningen, och de betyder alltså inte så mycket i sig själva, sammanfattar Hans Ågren, professor i psykiatri vid Karolinska universitetssjukhuset i Huddinge. Svaret på frågan om arv eller miljö spelar huvudrollen är alltså bådadera.