Våra gener – tänk om vi har tänkt fel

Tre miljarder tecken av fyra olika slag – A, T, C, G – uppdelade på 23 kapitel av olika längd. Så skulle man kunna beskriva vår arvsmassa. Kapitlen är kromosomparen som, förutom långa sträckor med okänd funktion, innehåller ett varierande antal gener. Var och en av generna är uppbyggd av tusentals så kallade nukleotider och kodar för ett eller flera proteiner.

När nu hela vår genetiska uppsättning, det så kallade genomet, är kartlagd borde vi väl lätt kunna hitta de gener som är viktigast för oss! För många sällsynta ärftliga sjukdomar har jakten lyckats bra. Under de senaste tio åren har generna bakom mer än två tusen sådana sjukdomar identifierats och lokaliserats i kromosomerna.

Men annars är resultaten vida sämre. Visserligen går det numera bra att hitta många dna-varianter som kan kopplas till ökad risk för diabetes, fetma, olika typer av cancer, glaukom med flera sjukdomar. Man har också funnit konkreta genskillnader som ger mätbara olikheter mellan människor, som kroppslängd och intelligens. Tillsammans förklarar de dock bara en bråkdel av den variation som finns.

Hur kan vi då veta hur stor del av variationerna som bestäms av generna? Miljön är ju inte utan inflytande. Otaliga beräkningar med utgångspunkt från likhet mellan släktingar – tvillingar, syskon, föräldrar och barn – har gjorts under årens lopp. Vissa egenskaper, som intelligens, har orsakat hätska kontroverser. Sammantaget har det dock visat sig att över hälften av variationen i mätbara egenskaper beror på genetiska olikheter, för kroppslängden över 80 procent. Men exakt var i genomet finns dessa olikheter?

I genetikens barndom på tidigt 1900-tal stred olika skolor om grunderna för ärftlighet. Så småningom kunde de enas om att gener styr både den mätbara variationen i exempelvis längd och vikt, och den kvalitativa variationen, som ärftliga sjukdomar. Men ända in på 1940-talet fanns idéer om att den mätbara variationen skulle bero på ett särskilt slag av gener – polygener – eventuellt lokaliserade till vissa delar av kromosomerna.

Den teoretiska modellen för kvantitativ variation är enkel men vag. Ett okänt antal gener, vardera med liten positiv eller negativ effekt, är spridda över genomet och bestämmer hur en viss egenskap utfaller hos individen. Modellen inkluderar också så kallade tröskelegenskaper där endast två utfall finns: normal eller avvikande. Både generna och miljön bestämmer tillsammans benägenheten för en viss avvikelse, och faller summan över ett visst tröskelvärde utlöses den avvikande formen eller sjukdomen.

Före den molekylära eran var det svårt att komma närmare sanningen än så. För några väl studerade modellorganismer, till exempel tomater och bananflugor, genomfördes korsningar och kopplingsanalyser som gav en uppfattning om antalet verksamma gener.

Dessa tidiga studier byggde på analyser av genernas koppling över större eller mindre avsnitt av genomet. Metodens begränsning är tillgången på markörer som kan bindas till en viss plats i dna. Numera har vi tillgång till en uppsjö av sådana markörer spridda över alla kromosomer. Då skulle det väl ändå gå att fånga in de gäckande generna och från dem direkt kunna utläsa den så kallade fenotypen, alltså det mätbara utfallet hos enskilda människor! Nyligen har tre forskargrupper tagit sig an de gener som bestämmer kroppslängden. Studiernas omfång är imponerande med mer än 400 000 markörer och totalt 63 000 individer. Resultatet blev inte mindre än 54 platser i genomet som visar statistisk koppling till variationen i kroppslängd, av vilka 40 var helt nya!

Detta kan ju låta som ett givande resultat, men tyvärr förklarar varje sådan enskild koppling en mycket liten del av den totalt uppmätta variationen. Inte mer än 5 procent av det spelrum på närmare 30 centimeter som kroppslängden normalt kan variera kan förklaras av någon enskild koppling.

Samma gap mellan identifierade geneffekter och storleken på variationerna kännetecknar de vanliga folksjukdomarna. Hundratals riskhöjande genvarianter har identifierats för bland annat fetma, diabetes och hjärtproblem. Men var och en av dem förklarar bara en bråkdel av den ärftliga sjukdomsbenägenheten. Detta har varit en besvikelse efter högt ställda förväntningar på de nya teknikerna.

Än mer svåråtkomlig tycks variationen för normal intelligens, mätt som IQ, vara. I en studie som utnyttjade hela 500 000 olika markörer i genomet testades 6 000 barn med låg respektive hög IQ. Där fanns visserligen några tydliga samband, men tillsammans kan de inte förklara mer än 5 procent av variationen, en kvarts IQ-enhet. (Däremot känner man till mer än 300 gener som sänker IQ till värden utanför det normala variationsintervallet.)

Den använda metoden bygger på att de miljontals markörerna studeras i grupper för att göra arbetsinsatsen mer hanterlig. Grupperna hålls samman vid nedärvningen genom många generationer därför att de ligger nära varandra på samma kromosom. Men varje sådan förenklad markör representerar i själva verket en hel region och inte de enskilda varianterna, varför totaleffekten blir utspädd. Därför krävs möjligen både tätare markörer och dna-avläsningar från många individer – vilket blir arbetskrävande och dyrt.

Annan missad information kan bero på att en del gener förblir oupptäckta därför att de är sällsynta eller utgörs av variation i antalet kopior av en sekvens. Vår nuvarande enkla modell av hur gener samverkar behöver heller inte vara korrekt. Exempelvis räknar vi inte med att gener kan påverka effekten av andra gener. Sådana samband är dock sedan länge kända från studier av bananflugor och inom husdjursaveln.