Kan komma tillbaka efter nyår

Vårt vanliga, årliga influensavirus förändras lite hela tiden. Förändringen kallas antigendrift, och det är därför man anpassar influensavaccinet varje år. Det är först när viruset byter ut ytmolekylen hemagglutinin (H) eller både den och neuraminidas (N) som vi får ett så kallat antigenskift. Detta kan ske om virus från fåglar och människor blandar sig, exempelvis i en gris. Nya och oroande rön visar också att det inte alltid krävs en sådan blandning. Det virus som orsakade spanska sjukan, historiens dödligaste influensa, var ett fågelinfluensavirus som i en gris förändrat sig på omkring 25 platser i arvsmassan.

Hur farligt är H5N1?

I värsta fall skapas ett virus som vårt mänskliga immunsystem inte känner igen och kan försvara sig mot, men som har förmåga att föröka sig i människor och ge allvarlig sjukdom. I ett sådant läge står vi inför en svår, världsomspännande influensaepidemi, en pandemi. De allra flesta experter är överens om att detta kommer att ske. Frågan är bara när och vilket virus som kommer att vara orsaken.

För fåglar är den grasserande fågelinfluensan, H5N1, en dräpare (se artikeln Smittan närmar sig). Men för att den ska ge upphov till en pandemi bland människor måste tre förutsättningar uppfyllas. För det första ska virus kunna ta sig in i våra celler. Det har H5N1 redan gjort, när människor blivit smittade av virus direkt från sjuka fåglar. För det andra ska virus kunna föröka sig inne i mänskliga celler. Detta har också hänt, och sammanlagt har drygt 60 människor dött.

Den tredje förutsättningen är ännu inte uppfylld. Den innebär att virus ska kunna smitta lätt mellan människor. I skrivande stund finns bara två dokumenterade fall, ett i Thailand och ett i Vietnam.

Inom Världshälsoorganisationen, WHO, tar man pandemihotet från H5N1 på stort allvar. I ett internt dokument, som den vetenskapliga tidskriften Nature tagit del av, står att varje WHO-kontor ska köpa in antivirala läkemedel så att det räcker för att skydda en tredjedel av de anställda och deras familjer.

Klaus Stöhr, WHO:s influensaexpert, skrev i en debattartikel i tidskriften Science förra julen att världen nu är närmare en pandemi liknande spanska sjukan än någonsin. I artikeln rekommenderar han och kollegan Marja Esveld att läkemedelsindustrin börjar producera pandemivaccin baserat på just H5N1.

Europas influensaexperter samlades i Madrid förra året, och John Skehel, brittisk virolog som arbetar vid National Institute for Medical Research, sade då att han inte trodde att H5N1 skulle kunna bli riktigt farligt. Men vid årets möte i Malta i september var stämningen annorlunda.

– Jag upplevde en ökad oro bland deltagarna. Nya molekylärvirologiska resultat gör att även jag känner mig mer oroad över att ytmolekylerna N och H på lång sikt kan komma att ändra sig på ett sådant sätt att vi får en pandemi, säger Annika Linde, statsepidemiolog vid Smittskyddsinstitutet.

Andra hotande kandidater?

Spanska sjukan är historiens dödligaste pandemi. Då insjuknande 40 procent av mänskligheten och knappt en halv procent dog. Av dagens asiatiska befolkning, som omfattar några miljarder människor, har ett okänt antal människor hanterat fåglar som varit sjuka av H5N1. Av dem har drygt 120 personer konstaterats sjuka, varav hälften har avlidit.

– Eftersom det inte finns några ordentliga studier från utbrotten i Asien vet vi inte hur många som faktiskt smittats. Antingen är det så att H5N1 har otroligt svårt att smitta människor men om detta lyckas ger svår sjukdom. Eller så har vi haft miljontals som smittats, varav bara ett fåtal blivit riktigt sjuka, säger Annika Linde.

Finns det då någon annan viruskandidat som är mer sannolik att utvecklas till en pandemi?

Annika Linde nämner det gamla H2N2-viruset som gav upphov till asiaten 1957–1958. När denna pandemi rasade dog fyra miljoner människor. Tio år senare kom nästa pandemi, hongkonginfluensan. De som är födda 1968 och senare har aldrig exponerats för asiatenviruset och har inget skydd mot det i dag.

Ett annat scenario är att det nuvarande fågelviruset byter gener med det virus som gav upphov till spanska sjukan, H1N1.

– Man kan tänka sig att fågelvarianten H5N1 byter ut sin variant av N1 mot den form av N1 som spanska sjukan-viruset var uppbyggt av, och då ökar risken att det lättare kan spridas till människor, säger Annika Linde.

Kan pandemin stoppas?

De flesta experter ser framför sig en pandemi där det är i Asien som viruset förändras och börjar skörda mänskliga offer. Nyligen presenterade två forskargrupper studier där de använde matematiska modeller för att räkna ut hur mycket antivirala läkemedel som krävs för att stävja ett pandemiutbrott. Som modell tänkte man sig regionala utbrott i Thailand, och man beräknade att läkemedel skulle kombineras med epidemiologiska åtgärder som isolering av sjuka och karantän.

En amerikansk-thailändsk grupp publicerade sin studie i Science och kom fram till att det behövs mellan hundra tusen och en miljon doser. Brittiska forskare som presenterade sina resultat i Nature räknade fram mängden till uppåt tre miljoner. Gemensamt var att båda grupperna var hoppfulla om att ett utbrott faktiskt skulle kunna gå att stoppa. Matematiska modeller har många begränsningar, men som ett resultat av dessa båda studier har tolv asiatiska länder gått samman och beställt antivirala medel till ett gemensamt lager.

På marknaden finns två moderna antivirala medel att köpa: Tamiflu (vars verksamma substans heter oseltamivir) och ges som tabletter, samt Relenza (zanamivir) som är ett pulver man andas in genom munnen. Experter vid Läkemedelsverket och andra myndigheter har enats om att vid en pandemisk influensasmitta i Sverige är det Tamiflu som ska nyttjas i första hand.

– De människor som insjuknat av H5N1 fick symtom i hela kroppen och inte bara i luftvägarna, och det talar för Tamiflu snarare än Relenza, säger Annika Linde. En annan anledning är att små barn och svaga gamla kan ha svårt att andas in ett läkemedel i tillräcklig dos.

Resistens en risk

Både Relenza och Tamiflu är så kallade neuroaminidashämmare. Förutom dessa preparat finns ett fyrtio år gammalt preparat, kallat Amantadin, som ursprungligen användes mot Parkinsons sjukdom. Det har en annan verkningsmekanism än de moderna medlen och blockerar ett speciellt protein i influensa A-viruset. I Sverige är medlet avregistrerat, men eftersom det är billigt och har lång hållbarhet skulle det vid en pandemi kunna bli ett komplement till Tamiflu. Dess nackdel är att det ger neurologiska biverkningar som yrsel och hallucinationer. Det fungerar heller inte mot H5N1.

– En anledning är troligen att man i Kina använt stora mängder Amantadin för att förebygga H5N1 smitta hos höns och att det gjorde viruset resistent, säger Annika Linde.

Resistens är ett grundläggande problem med Amantadin, eftersom olika influensavirus mycket snabbt anpassar sig. För Tamiflu och Relenza är den risken mycket mindre, även om forskarna inte kan säga exakt hur mycket. I oktober i år rapporterade vietnamesiska forskare i Nature om en flicka som bar på ett H5N1-virus resistent mot Tamiflu.

– Antivirala medel har bäst effekt om de finns hemma så att man kan ta dem direkt när man känner sig sjuk. Om man i stället behandlar sjukdomen när den väl brutit ut hinner det bildas massor av virus medan behandlingen verkar, och det ökar risken för att viruset blir resistent, säger Annika Linde.

Försäljningen har tiofaldigats

I Sverige har förskrivningen av antivirala medel mer än tiofaldigats jämfört med förra året, enligt försäljningsstatistik från Apoteket AB. Under årets första sju månader såldes 51 600 doser av läkemedlet Tamiflu. Det kan jämföras med de 4 200 doser som såldes under samma period förra året.

Anders Tegnell arbetar som enhetschef för smittskydd vid Socialstyrelsen och har varit med om att utforma den nationella pandemiplanen, det vill säga riktlinjer för hur svenska myndigheter ska agera i händelse av en pandemi. Planen föreslår att man i Sverige lagrar antivirala läkemedel som ska nyttjas vid en pandemi. Han är dock skeptisk till att svenska hushåll bunkrar Tamiflu.

– Man tar på sig ett ansvar om man har medicinen hemma, och det är inte säkert att alla vet hur den ska användas på rätt sätt. Risken är också att den ligger och blir gammal i lådorna, säger han.

Däremot leder privata inköp inte till att medicinen tar slut. De lager som pandemiplanen föreskriver omfattar knappt 7,5 miljoner doser Tamiflu och 8,4 miljoner doser Amantadin. Dessa är redan införskaffade och förvaras på olika platser i landet.

De flesta kommer att bli sjuka

De nationella lagren av antivirala medel i Sverige kommer inte att användas för att försöka begränsa pandemin – något som de två forskargrupperna i räkneexemplen från Thailand beskrev att man kunde göra. Anders Tegnell förklarar varför:

– Pandemin kommer sannolikt inte att uppstå här, och när den redan är etablerad blir det en omöjlig uppgift att bevaka så många smittpunkter.

I Sverige räcker lagren av Tamiflu till drygt en tiondel av befolkningen. Det är denna mängd man anser att landet behöver för att kunna genomföra de strategier som Socialstyrelsen föreslagit för att minska effekterna av en pandemi.

Det mesta är tänkt att användas för de personer som löper störst risk att bli riktigt sjuka och dö. När det gäller vanlig influensa är den gruppen relativt väl definierad och inbegriper exempelvis människor över 65 år. Men det är inte självklart att riskgruppen vid en pandemi kommer att se likadan ut. Under spanska sjukan var nästan hälften av dödsoffren unga vuxna, mellan 20 och 40 år gamla.

Resten av det lagrade läkemedlen ska användas för att kunna hålla viktiga samhällsfunktioner i gång. Det kan vara sjukvård, polisväsende, sophämtning eller vaccinforskning. Exakt vilka grupper som ska ingå håller Krisberedskapsmyndigheten nu på att utreda.

Anders Tegnell påpekar att det inte handlar om personskydd, utan om funktionsskydd. Ett exempel är om man tänker sig en arbetsplats, exempelvis en dagstidning, med etthundra personer anställda. Kan de bevara sin kärnfunktion med tjugo personer, ser man till att tjugo personer är på plats. Men det är inte samma individer som får antivirala medel hela tiden. Enligt en modell medicineras två tredjedelar av en grupp under en tvåveckorsperiod. När de som ingick i den första, omedicinerade tredjedelen kommer tillbaka efter sin sjukdom, får hälften av dem som hållits friska med antiviral medicin bli sjuka.

– Krasst kan man säga att alla riskerar att bli sjuka, men inte samtidigt, säger Anders Tegnell.

Brist på pandemivaccin

Vid de årliga influensautbrotten är antivirala medel endast ett komplement, medan vaccin (eller naturlig immunitet) skyddar de flesta. Situationen vid en pandemi blir den omvända. Eftersom det handlar om ett helt nytt virus kommer det att ta tid att ta fram ett fungerande vaccin, liksom att tillverka de mängder som krävs.

I dag finns ett vaccin baserat på H5N1. Det är framställt från ett virus som tagits från en vietnames som smittats av sjuka fåglar. Att vaccinet inte är farligt har hittills testats på 452 friska vuxna i USA som fått två doser med fyra veckors mellanrum. Hos de flesta har immunsystemet bildat tillräckligt med antikroppar för att de skulle kunna stå emot en infektion. I nästa steg ska personer över 65 år få prova vaccinet. I USA har man beställt 2,2 miljoner doser av det nya vaccinet, som ska levereras inom 18 månader.

Ett stort problem är att vaccinet är svagt – det krävs totalt 180 mikrogram av H5N1-vaccinet jämfört med 15 mikrogram av vanligt influensavaccin för att få ett bra immunsvar. Det gör att det kan bli ännu svårare att tillverka tillräckligt mycket vaccin när det behövs. Vanlig influensa har de flesta varit utsatta för i olika omgångar, men H5N1 är helt nytt. Det gör att det krävs både högre och fler doser för att få immunsystemet att reagera.

– Vi ska se om det går att minska doserna om vaccinet ges med en kraftfull tillsats som ökar immunsvaret, exempelvis aluminium, säger Anthony S. Fauci, chef för National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, utanför Washington.

Världens årliga tillverkning av vanligt vaccin uppgår till en miljard doser. Om det behövs tolv gånger mer av H5N1-vaccin per person än av vanligt vaccin, betyder det att kapaciteten bara räcker för att göra pandemivaccin till 100 miljoner människor under pandemins första år. Det motsvarar mindre än 2 procent av världens befolkning.

– Jag är inte orolig för att vaccinet inte skulle vara tillräckligt effektivt, för det tror jag det är om inte viruset förändras väldigt mycket. Problemet är att tillverka tillräckligt mycket tillräckligt snabbt, säger Anthony S. Fauci.

Enklare att godkänna vaccin

I dag tillverkas allt influensavaccin för Europa i sex europeiska länder samt i Australien. De enskilda EU-ländernas lagar säger dock att i en krissituation kan respektive regering lägga embargo på produktionen, och då stannar vaccinet i det tillverkande landet. EU:s smittskyddsmyndighet ECDC samordnar insatserna och lägger i höst fram förslag om hur EU-länderna ska hantera ett pandemiutbrott.

Sverige har i dag ingen egen vaccintillverkning, men det finns tankar på att de nordiska länderna borde kunna gå ihop och starta egen vaccintillverkning.

– Känslan är att vi har så stort förtroende för varandra att vi skulle kunna fördela vaccin på ett schysst sätt även i ett krisläge, säger Annika Linde.

Tillgången på vaccin var en fråga som diskuterades på Maltamötet. En tanke som fördes fram var att användningen av influensavaccin bör öka redan innan vi står inför en pandemi. Anledningen är att det är lättare att motivera vaccintillverkarna att ha hög produktionsberedskap om de får sälja vaccin kontinuerligt. Målet på fem års sikt är att en tredjedel av européerna ska influensavaccineras varje år. Ett sätt är att, som i USA, rekommendera alla över 50 år att vaccinera sig.

För att raska på med åtminstone den byråkratiska processen har man inom EU utformat en ny procedur för att snabbt kunna godkänna ett pandemivaccin. Det innebär att olika vaccinföretag väljer ett modellvirus som de sedan använder för att göra ett slags prototypvaccin. Många företag har satsat på H5N1, berättar Ingrid Uhnoo, vaccinexpert vid Läkemedelsverket.

Dessa prototypvacciner granskas och godkänns, men lanseras inte i full skala. Vid en pandemi byter man, om det behövs, ut modellviruset mot en skyddande virusstam. Under den tid det tar att odla upp tillräckliga mängder virus granskas all dokumentation, medan själva godkännandet av vaccinet bara tar tre dagar.

– I ett sådant här läge gäller det livet, och då får man samla in kliniska data efter hand, säger Ingrid Uhnoo.

Influensa slår hårt mot barn

I händelse av en pandemi gäller det även att se till att hindra smittspridning. Eftersom barn är effektiva smittspridare, är en metod att periodvis stänga skolor och dagis. Barns smittsamhet gäller även vid vanlig influensa. Små barn har ett outvecklat immunsystem och är smittsamma länge – en knapp vecka innan de ens visar symtom, och sedan ytterligare två veckor. De blir också extra snoriga och hostiga, och saknar ”nysetikett”.

Enligt barnläkaren Leif Gothefors vid Norrlands universitetssjukhus i Umeå finns tre anledningar att vaccinera barn mot vanlig influensa. De två första handlar om barnens bästa, nämligen att undvika sjukhusvistelse och dödsfall. Den tredje anledningen är att vaccinerade barn möjligen skulle kunna minska överdödligheten hos äldre under influensatider, exempelvis mor- och farföräldrar.

Vid Smittskyddsinstitutets influensadag nyligen redovisade han att späda och små barn löper större risk än vuxna att bli allvarligt sjuka i vanlig influensa. Annika Linde berättar också att enligt dödsorsaksregistret dör ett barn i Sverige av influensa vartannat år. Men sannolikt handlar det om fler.

En anledning till underrapportering kan vara att små barn får symtom som inte självklart kopplas till influensa, och därför tas inga sådana prov. Exempelvis kan de komma in till sjukhus med feberkramper, muskelsvaghet, diarré eller hjärnhinneinflammation.

– Tvärtemot vad man kan tro hamnar fler barn än gamla på sjukhus under influensatider. Studier från Medelhavsländerna visar att av 100 000 barn under ett års ålder sjukhusvårdas mellan 500 och 1 000 barn under en typisk influensaepidemi. För personer äldre än 65 år är motsvarande siffror i storleksordningen 250 personer, säger Leif Gothefors.

Hur påverkar då sjuka barn överdödligheten i andra grupper i samhället? De mest omfattande försöken har ägt rum i Japan, där man började tvångsvaccinera skolbarn mot influensa 1962. Stödet från föräldrar och barn var dock svagt, och från 1987 behövde barnen inte ingå i vaccinationsprogrammet eftersom det var svårt att peka på en tydligt positiv effekt. Forskare har i efterhand gått igenom dödsorsaksstatistiken. De kunde då se att överdödligheten under influensasäsongen faktiskt försvann under de år som vaccinationerna pågick, rapporterade de i New England Journal of Medicine år 2001.

Vaccinerade barn skyddar vuxna

I USA provade man under influensasäsongen 2004 att vaccinera barn. Man hade denna säsong dåligt med influensavaccin och fann i en simulerad studie att vaccination av barn skulle kunna onödiggöra sjukhusvård för influensa hos alla åldersgrupper. Sedan 2004 rekommenderar man att alla barn mellan 6 och 23 månader vaccineras.

I Sverige provas nu näsdroppsvacciner. De består av levande men avväpnade virus. Om de visar sig fungera bra undviker man smärta, och barn får också starkare och bredare immunitet eftersom vaccinet tas genom näsan, på liknande sätt som influensasmitta vanligen sprids.

Leif Gothefors föreslår att man faktiskt skulle kunna rekommendera att influensavaccinera småbarn under två år i en eller två säsonger för deras egen skull. Då slipper de riskera att bli allvarligt sjuka.

– Och skolbarn skulle man kunna tänka sig att vaccinera för ”samhällets skull”, speciellt om det råder vaccinbrist, som det gör vid en pandemi, säger han.