Postumt pris för kroppens försvar

På våren 2007 fick Ralph Steinman veta att han hade cancer i bukspottkörteln. Han bad då Sara Schlesinger, nära vän och kollega sedan mer än trettio år, att hjälpa honom. Hon gav honom sprutor med de celler som han själv hade upptäckt.

– Ralph pratade om det som sitt livs experiment, säger Sara Schlesinger, klinisk chef på Ralph Steinmans laboratorium vid Rockefeller university i USA.

Till skillnad från Nobelförsamlingen vid Karolinska institutet visste hon att Ralph Steinman redan var död när priset tillkännagavs. Hon blev minst sagt omtumlad av nyheterna från Stockholm.

– Jag kunde bara inte tro det. Det var glädjande och samtidigt oerhört sorgligt att han hade missat det, säger Sara Schlesinger.

Hon berättar att Ralph Steinman var på laboratoriet och arbetade samma vecka som han avled, 68 år gammal. Han belönas med hälften av årets medicinpris. Den andra hälften delas av Jules Hoffmann och Bruce Beutler. Samtliga har gjort banbrytande upptäckter inom immunologin.

Näst efter nervsystemet är immunsystemet kroppens mest invecklade biologiska maskineri. Det räddar ständigt våra liv genom att ta kål på bakterier, virus, svampar och andra inkräktare.

Immunsystemet har två försvarslinjer: en medfödd och en som utvecklas gradvis, förvärvas. Det medfödda försvaret är snabbt men trubbigt. Det förvärvade har som regel en längre startsträcka. I gengäld använder det specialanpassade antikroppar och andra avancerade vapen – och kan dessutom minnas en specifik inkräktare och därmed slå snabbt och hårt om den kommer tillbaka.

Årets pristagare har tagit reda på vad som aktiverar dessa båda försvarslinjer. Ralph Steinmans genombrott gäller den förvärvade immuniteten.

I början av 1970-talet trodde många immunologer att den viktigaste larmsignalen till det förvärvade immunförsvaret kom från makrofager, vita blodkroppar kända för att glufsa i sig inkräktare i kroppen.

Men Ralph Steinman intresserade sig i stället för en tidigare okänd celltyp som han upptäckte i mjälten hos möss år 1973. Cellerna har långa förgrenade utskott, och han döpte dem därför till dendritceller (dendron är det grekiska ordet för träd).

Genom träget arbete lyckades Ralph Steinman visa att dendritcellerna aktiverar så kallade T-celler, en typ av anpassningsbara immunceller som är vanliga i blodet och andra vävnader. T-cellerna angriper sedan smittämnen och ser till att andra typer av immunceller hjälper till.

Andra forskare var skeptiska – precis som det brukar vara i berättelserna om nyblivna Nobelpristagare. De som inte helt viftade bort dendritcellerna som ett hjärnspöke höll fast vid att makrofagerna trots allt är viktigare.

– Nu vet vi att signalerna från dendritcellerna är ungefär hundra gånger effektivare när det gäller att aktivera andra immunceller, säger Annika Scheynius, professor i klinisk allergiforskning vid Karolinska institutet i Solna.

Dendritceller hjälper också immunsystemet att skilja mellan vän och fiende. Därför är de viktiga i forskningen om allergier, avstötning av transplanterade organ och autoimmuna sjukdomar som ledgångsreumatism och typ 1-diabetes.

Ett annat spår går ut på att lära dendritcellerna att känna igen och bekämpa cancer, en metod som Ralph Steinman testade på sig själv när han blev sjuk (se sidan 46). Han blev även opererad och fick cellgifter och andra mediciner.

– Han levde fyra och ett halvt år med en diagnos som för de flesta är dödlig inom ett år, säger Sara Schlesinger.

Hon berättar att Ralph Steinman trodde att immunterapin bidrog till att förlänga hans liv, men understryker att det inte går att dra några allmänna slutsatser från en enda patient.

I djurförsök har immunterapi med dendritceller i vissa fall lett till krympande tumörer. Företaget Dendreon i USA har nyligen lanserat en liknande behandling mot prostatacancer, men den verkar ha ganska liten effekt.

Med tiden har det visat sig att dendritceller tar emot signaler från det medfödda immunförsvaret. På så vis fungerar de som en länk mellan immunsystemets två försvarslinjer. Men vad som utlöser det blixtsnabba medfödda försvaret tog lång tid att lista ut.

Ett stort framsteg kom år 1996. Jules Hoffman och hans medarbetare vid institutet CNRS i Strasbourg, Frankrike, utsatte muterade bananflugor för olika smittämnen. En av mutanterna dog av ett svampangrepp som var helt ofarligt för andra flugor.

Flugan hade en trasig gen som gjorde att den saknade en receptor, ett slags mottagarmolekyl, som kallas Toll. Jules Hoffman drog slutsatsen att receptorn känner igen skadliga mikroorganismer, och att den startar det medfödda immunförsvaret.

Ungefär samtidigt var Bruce Beutler och hans medarbetare vid University of Texas i USA på jakt efter en receptor som kan utlösa blodförgiftning hos möss, en livsfarlig överstimulering av immunsystemet. Till sin förvåning upptäckte de att bakterier påverkar samma receptor som Jules Hoffman hade studerat hos bananflugor. Två vitt skilda djurklasser – insekter och däggdjur – reglerar alltså sitt medfödda immunförsvar på samma sätt. Det betyder att delar av kroppens försvar mot inkräktare uppstod tidigt i utvecklingshistorien.

Kunskapen om hur det medfödda immunförsvaret aktiveras kan också komma till praktisk användning. Vacciner brukar innehålla metaller och andra tillsatser som ska reta det medfödda immunförsvaret för att få bättre effekt. Flera vaccintillverkare utvecklar nu tillsatser som ska reta Toll-receptorer, och hoppas att det ska leda till effektivare och säkrare vacciner.

Vid Rockefeller university kämpade Ralph Steinman in i det sista med att använda dendritceller till att göra nya vacciner. Sin sista arbetsdag ägnade han åt att gå igenom resultaten från tester med ett experimentellt vaccin mot hiv tillsammans med Sara Schlesinger.

– Vi fortsätter hans arbete. Det är vårt sätt att hedra hans minne, säger hon.