En väg till skräddarsydd medicin

I mitten av förra seklet började världens mentalsjukhus långsamt tömmas. Den viktigaste orsaken var ett nytt läkemedel, klorpromazin, som lindrar symtomen vid psykos. Medicinen verkar genom att blockera ett slags mottagare i hjärnan som reagerar på det kroppsegna signalämnet dopamin.

Mottagarna för dopamin ingår i en grupp proteiner som kallas G-proteinkopplade receptorer (GPCR) och sitter utanpå kroppens celler. Det är den största och medicinskt viktigaste familjen av receptorer som cellerna använder för att känna av sin omgivning.

De båda amerikanska läkarna Robert J. Lefkowitz och Brian K. Kobilka delar årets kemipris för sina rön om hur receptorfamiljen ser ut och fungerar. Att receptorerna har blivit populära i läkemedelsindustrins laboratorier har en given orsak:

– De kan reglera så gott som alla fysiologiska processer i människan, säger Robert Lefkowitz.

Redan för ett sekel sedan begrep forskare som gav sprutor med adrenalin till katter att celler i kroppen måste ha något slags mottagare för signalämnen. Men det skulle dröja en mansålder innan någon blev klar över hur de fungerar.

År 1970 visade Robert Lefkowitz att celler i binjuren har receptorer för ett hormon i sitt omgivande membran. Ett decennium senare hade han utvecklat en teori för hur receptorerna fungerar (se grafik).

I samma veva anställde han den unga läkaren Brian Kobilka och gav honom uppdraget att försöka hitta någon av generna som cellerna använder för att tillverka sina receptorer för adrenalin. Med dagens dna-teknik skulle det ha varit klart på ett kick. På 1980-talet var det ett hästjobb.

Men Brian Kobilka hittade till slut sin gen. Den avslöjade att receptorn består av en proteinkedja som snirklar sig sju gånger upp och ner genom cellens membran. Det var ett oväntat sammanträffande. Ögats mottagare för ljus har exakt samma struktur. Forskarna började misstänka att det finns en hel familj av receptorer som fungerar på samma sätt.

Numera är det känt att människan har uppåt tusen G-proteinkopplade receptorer i olika vävnader. De reagerar på så vitt skilda saker som adrenalin, dopamin, histamin, ljus, dofter och smaker. Gemensamt för samtliga är att de fångar in en signal från omgivningen och överför informationen till cellens inre – utan att signalämnet i sig kommer in. På så vis kan cellen ta emot vitt skilda signaler och samtidigt upprätthålla en stabil inre miljö.

Receptorer av typen GPCR liknar ett modulsystem. Evolutionen har utvecklat oräkneliga varianter på samma tema. De finns hos alla organismer som har en cellkärna.

När receptorn är aktiv ingår den i ett slags treenighet som består av signal­ämnet, receptorn och det så kallade G-proteinet som i sin tur utlöser en kaskad av reaktioner inuti cellen. I början av 1990-talet bestämde sig Brian Kobilka för att försöka fånga den aktiva receptorn på bild med hjälp av röntgenkristallografi, en populär metod för att avbilda proteiner. Även det visade sig vara ett hästjobb.

Först i fjol sommar kunde hans forskargrupp äntligen presentera en högupplöst bild i tre dimensioner. Den framgången kan mycket väl vara förklaringen till att receptorforskare får en medalj just i år. I den vetenskapliga bakgrunden till årets kemipris beskriver Kungliga Vetenskapsakademiens experter bilden som receptorforskningens ”heliga graal”.

Men långt innan någon ens visste hur receptorerna ser ut eller fungerar hade läkemedelsforskare utvecklat mängder av mediciner som påverkar receptorer av typen GPCR, till exempel antihistaminer mot allergier, betablockerare mot högt blodtryck och dopaminblockerare mot psykoser.

Klorpromazin, världens första antipsykotiska medicin, används inte längre. Biverkningarna var kraftiga, men ansågs acceptabla med tanke på alternativen i form av lobotomi eller mänsklig misär på en stormavdelning. Ett av problemen var att läkemedlet verkar på många slags receptorer för olika signalämnen.

Senare har det visat sig att mediciner som lindrar psykoser främst dämpar aktiviteten hos en av kroppens totalt fem olika slags receptorer för signalämnet dopamin. Den insikten har lett till nya mediciner med färre biverkningar.

Ett annat sätt att minska biverkningarna handlar om att påverka receptorn på ett balanserat sätt. Läkemedelsindustrin har tidigare mest satsat på att antingen blockera eller stimulera en receptor.

– Däremellan finns en möjlighet att skräddarsy läkemedel så att de varken ger fullt påslag eller stänger av helt, säger Lars Farde, professor i psykiatri på Karolinska institutet i Solna.

Förhoppningen är att sådana läkemedel ska göra det lättare att finjustera hjärnans kemiska signaler. Ett exempel är aripiprazol (Abilify) som enligt tillverkaren ingår i en ny generation läkemedel mot psykoser.

Lars Farde har lång erfarenhet av forskning om receptorer för signalämnen i hjärnan av den typ som får årets kemipris.

– Ju mer kunskap vi får om dem, desto större är möjligheterna att få fram skräddarsydda läkemedel med önskad effekt, säger han.