Därför dröjer kondomens uppföljare

Ett femtiotal män i Sverige som lever med kvinnor i fertil ålder kommer att ingå i ett försök med en ny p-salva. Forskarna planerar att börja värva deltagare mot slutet av det här året.

– Det blir en enkel behandling, säger Kristina Gemzell Danielsson, professor i obstetrik och gynekologi vid Karolinska institutet i Solna.

Männen kommer att få en salva som innehåller två olika hormoner. Exakt hur de ska använda salvan är inte klart ännu, men förmodligen handlar det om att gnida in en klick på överarmen varje dag. Hormonerna tränger genom huden och in i blodomloppet. Tanken är att salvan ska slå ut produktionen av spermier, eller sänka den till en nivå som innebär att männen i praktiken blir sterila. Studien kommer att pågå under sammanlagt tre år.

I dag har män bara två sätt att hindra sina spermier från att befrukta en kvinna vid ett fullbordat samlag: kondom eller vasektomi, en steriliseringsoperation som innebär att båda sädesledarna skärs itu. Om mannen ångrar sig är det möjligt att sy ihop sädesledarna vid en ny operation. Men risken är stor att han förblir steril på grund av att vasektomin leder till att immunsystemet börjar tillverka antikroppar mot spermierna.

Därmed är kondomen det enda alternativet för män som månar om sina chanser att bli pappa i framtiden. Kondomer av djurtarmar började användas för minst 300 år sedan, och det är bara materialet som skiljer dem från dagens varianter.

– Kondomer skyddar mot könssjukdomar, men de är inte speciellt effektiva som preventivmedel. Så det behövs helt klart fler alternativ, säger Kristina Gemzell Danielsson.

Men arbetet går trögt. Forskare inom fältet brukar skämta om att ett fungerande alternativ till kondomen alltid har befunnit sig mellan fem och tio år in i framtiden.

Rent medicinskt är det svårt att hejda spermierna eftersom de är så många. Kvinnans äggstockar levererar som regel bara ett enda moget ägg per månad. Hos mannen, däremot, massproducerar testiklarna upp till ett par tusen spermier i sekunden. Och det behövs bara en enda för att befrukta ägget.

En annan svårighet är de hårda kraven på säkerhet. Myndigheter som granskar läkemedel brukar godta vissa biverkningar hos en medicin som hjälper mot en allvarlig sjukdom. Eftersom fertilitet inte är någon sjukdom är toleransen för biverkningar minimal.

Dessutom vet ingen hur intresserade män är av nya preventivmetoder när allt kommer till kritan. Visserligen säger en klar majoritet av männen i stabila relationer att de skulle vilja använda ett hormonellt baserat preventivmedel om det var tillgängligt. Det visar undersökningar i såväl Sverige som i andra länder. Men läkemedelsjättarna tror inte att p-piller för män blir någon storsäljare. De två bolag som länge var ledande inom fältet – Organon och Schering AG – gav upp sina försök att utveckla hormonbaserade preventivmedel för män för fem år sedan.

I fjol kom ännu ett bakslag. Världshälsoorganisationen beslutade att avbryta ett stort försök med p-sprutor för män vid tio sjukhus i åtta länder. Enligt ett pressmeddelande var orsaken att de syntetiska varianter av testosteron och gulkroppshormon som användes gav oväntat kraftiga biverkningar i form av depressioner, humörsvängningar, ökad libido och akne. Luttrade hormonforskare menar att beslutet har gjort det ännu svårare att få pengar till det fortsatta arbetet.

Samtidigt har motgångarna förnyat intresset för att utveckla preventivmedel för män helt utan hormoner. De mest primitiva metoderna går ut på att störa testiklarna med värme eller ultraljud. I båda fallen sjunker antalet spermier. Men behandlingen är minst sagt opraktisk, och risken är stor för bestående skador.

Ett något mer avancerat ingrepp kommer från Indien och kallas Risug (reversible inhibition of sperm under guidance). Patienten blir lokalbedövad och får en spruta med ett slags plast i båda sädesledarna. Plasten bildar ett lager på sädesledarnas insida som påverkar spermierna så att de inte längre kan befrukta ett ägg. Ingreppet tar bara en kvart att genomföra.

Om mannen senare vill bli pappa kan en injektion med ett annat ämne rensa bort plasten och återställa fertiliteten, enligt den indiske ingenjören och uppfinnaren Sujoy Guha. Han har utvecklat metoden under mer än trettio år, och nu pågår ett försök som ska innefatta 500 män. Om allt går enligt planerna tror han att metoden kan vara godkänd i Indien redan om två år.

År 2010 köpte en privat stiftelse rättigheterna till Risug i USA, i hopp om att få metoden godkänd av läkemedelsmyndigheten NIH. Men de indiska försöken uppfyller inte myndighetens krav. Därför är stiftelsen tvungen att börja om från början, och har nyligen låtit genomföra inledande säkerhetstester på kaniner.

John Amory, medicinprofessor vid University of Washington i USA, tycker att själva metoden är intressant.

– Problemet är att det såvitt jag vet inte finns några säkra belägg för att den verkligen är reversibel. På så vis liknar den en vanlig vasektomi, säger han.

John Amory har tidigare forskat om hormonbaserade preventivmedel för män. Bekymmer med biverkningar var ett viktigt skäl till att han för några år sedan gav upp, för att i stället satsa på hormonfria metoder.

Det finns flera tänkbara preparat som testas i provrör och djurförsök. John Amory och hans medarbetare blev inspirerade av forskning om vitaminbrist som började redan år 1925. Brist på A-vitamin leder till att möss förlorar sitt mörkerseende och – vilket är det intressanta i sammanhanget – till att hannarna blir sterila.

Det har visat sig att ett enzym i testikeln omvandlar A-vitamin till retinsyra, ett ämne som behövs för tillverkningen av spermier. Genom att blockera enzymet borde det gå att strypa tillverkningen av spermier, tänkte forskarna. De blandade ett blockerande ämne med kaninmat och gav det till kaninhannar. Hannarnas spermieproduktion störtdök, och när de parade sig med honor blev det inga ungar. Efter några veckor med vanlig mat var kaninerna fertila igen.

En hake är att det blockerande ämnet även påverkar levern ungefär som Antabus, ett läkemedel som gör att man mår illa av att dricka alkohol.

– Det kanske inte skulle bli någon storsäljare. En kollega sa på skoj att om man inte får dricka så försvinner behovet av preventivmedel, säger John Amory.

Han hoppas att det ska bli möjligt att hitta ett blockerande ämne som enbart verkar i testiklarna, men medger att mycket arbete återstår. Det gäller samtliga hormonfria alternativ till kondomer.

En annan möjlighet är att hitta något ämne som angriper spermierna direkt. Forskare vid Harvard University i USA har kartlagt en jonkanal – en por som släpper in och ut vissa joner i en cell – på spermiernas svans. Den finns bara där och ingen annanstans i kroppen. Möss som saknar jonkanalen är helt och hållet infertila på grund av att deras spermier inte klarar att få upp tillräckligt hög fart under spurten in i ägget. Jonkanalen verkar alltså vara en akilleshäl. Läkemedelsforskare brukar vara bra på att hitta ämnen som påverkar just jonkanaler, men än så länge har de inte lyckats hejda spermiernas slutspurt.

Ytterligare ett spår utgår från ämnet JQ1 som från början var tänkt som en medicin mot cancer. För en månad sedan rapporterade forskare i USA att mushannar som får sprutor med JQ1 blir sterila. Ämnet blockerar ett protein som testikelceller behöver för att bilda spermier. Ett par månader utan sprutor räcker för att göra mössen fertila igen.

– Kullarna var normalstora och – vilket är viktigt – vi såg inga uppenbara missbildningar hos ungarna, säger James Bradner, onkolog vid Baylor college of medicine.

Det nya ämnet har förmågan att passera den så kallade blod–testikelbarriären som normalt skyddar testiklarna från främmande ämnen. Det innebär att JQ1 även skulle kunna passera blod–hjärnbarriären och i värsta fall skada hjärnan.

Eberhard Nieschlag, professor i reproduktiv medicin och andrologi vid universitetet i tyska Münster, har över fyrtio års erfarenhet av forskning om mannens fruktsamhet. Han är försiktigt positiv till de senaste rönen om JQ1, men understryker att det fortfarande är en öppen fråga om något som fungerar på möss även fungerar på män. De övriga försöken att utveckla hormonfria preparat ger han inte mycket för.

– Det finns många ämnen som påverkar mäns fertilitet. Men de allra flesta är så giftiga att de lämpar sig bäst som råttgift, säger han.

I Kina har tusentals män testat ett gulaktigt extrakt från bomullsplantor, gossypol, som slår ut spermieproduktionen. Tyvärr visade det sig att preparatet i längden kan orsaka bestående sterilitet. Höga doser kan dessutom leda till farliga rubbningar av saltbalansen i kroppen.

Eberhard Nieschlag anser att behandlingar som bygger på hormoner än så länge är det överlägset bästa alternativet, och att det viktigaste nu är att hitta rätt doser. Under mer än fyrtio år har han studerat hur olika hormoner påverkar mäns fertilitet.

P-pillret blev för första gången tillgängligt som preventivmedel för kvinnor i USA år 1960. Starkt pådrivande för utvecklingen var Margaret Sanger, en sjuksköterska i New York som ansåg att kvinnor måste få bättre sätt att kontrollera sin fertilitet. Politiker engagerade sig i frågan och möjligheten att undvika aborter var ett viktigt argument. I Sverige blev p-piller godkända år 1964, efter att kvinnorörelsen och medierna påverkat opinionen.

Försöken att styra männens fertilitet med hormoner har en helt annan historia. Arbetet började så smått på 1970-talet, under en tid då ”befolkningsbomben” stod högt på den politiska dagordningen. Världshälsoorganisationen startade tillsammans med organisationen Population Council ett stort forskningsprogram om preventivmedel, och bestämde att en tiondel av pengarna skulle gå till att ta fram nya metoder för män.

Den vetenskapliga utgångspunkten byggde på erfarenheter från doping. Det var känt att män som tar sprutor med testosteron tillverkar färre spermier. Det beror på att kroppen har ett slags termostat för testosteron.

Hos mannen tillverkas hormonet i testiklarna. Där måste halten vara mycket hög för att spermier ska bildas. Om det plötsligt finns extra mycket testosteron i blodet sänder hjärnan ut ett annat hormon som uppmanar testiklarna att stoppa tillverkningen. Då sjunker testiklarnas testosteronhalt, och färre spermier bildas. Det dröjer normalt några månader innan förändringen märks, vilket betyder att mannen måste förlita sig på andra metoder under en övergångsperiod.

En kombination av syntetiska varianter av testosteron och gulkroppshormon ger samma effekt, men färre biverkningar. Konstigt nog har försöken visat att ett fåtal män fortsätter att tillverka spermier trots hormonbehandlingen. Problemet är vanligare hos män med europeiskt ursprung än bland asiatiska män, vilket skulle kunna bero på genetiska skillnader mellan olika folkgrupper. Men den stora majoriteten av männen får så låga spermietal att hormonbehandlingen skyddar ungefär lika bra som p-piller för kvinnor. Det visar försök gjorda i Sverige och flera andra länder.

– Jag bedömer absolut att det här kan fungera i praktiken, säger Claes Gottlieb, fertilitetsläkare vid Sophiahemmet i Stockholm.

Från mitten av 1980-talet och tio år framåt ledde han kliniska studier med metoden i Sverige i samarbete med WHO. Ett sextiotal svenska män deltog i försök med hormonsprutor och p-stavar. Efteråt sammanfattade Claes Gottlieb och hans medarbetare resultaten i en artikel i Läkartidningen – med den till synes tidlösa rubriken P-spruta för män kan vara i bruk om fem år. Den vanligaste biverkningen var lite akne. Trots det har ingen produkt kommit ut på marknaden.

Nyligen samlades europeiska hormonforskare till en stor kongress i Florens i Italien. En av programpunkterna handlade om hur det kan komma sig att fyrtio års forskning om hormonbaserade preventivmedel för män inte har lett till någon enda färdig produkt. Den som ledde diskussionen var Eberhard Nieschlag. Hans viktigaste slutsats är att engagemanget har varit för svagt, mycket svagare än för kvinnors preventivmedel.

– Många män säger: låt kvinnorna ta hand om det! Varför ska vi bry oss?

Eberhard Nieschlag vågar inte sia om när männen kommer att få ett alternativ till kondomerna. Han menar att de medicinska frågorna går att lösa om bara intresset finns hos läkemedelsbolagen, politikerna och, inte minst, hos männen själva. Kristina Gemzell Danielsson på Karolinska institutet är lite djärvare:

– Jag tror faktiskt att det finns en hormonbaserad metod inom tio år, och att det i så fall är en salva eller p-stav, säger hon.

Injektioner är ett sämre alternativ eftersom flertalet män är rädda för sprutor, enligt Kristina Gemzell Danielsson.

När det gäller hormonfria metoder bedömer hon att den första produkten, något ironiskt, kan bli ett nytt preventivmedel för kvinnor.

– Man kan tänka sig att det kommer en vaginalring eller en gel med något nytt ämne som påverkar spermierna, säger hon.