Immunsystemet får hjälp att bekämpa cancer

Transplantationen fick en tragisk biverkan: den nya njuren visade sig innehålla tumörceller. Donatorn hade aldrig märkt något. Men eftersom mottagaren, en medelålders man, var tvungen att ta immundämpande läkemedel mot avstötning kunde tumörcellerna i njuren sprida sig i hans kropp.

Mannen var svårt sjuk när en grupp forskare vid Uppsala universitet erbjöd honom att bli en av de första i Sverige som fick prova en experimentell behandling. Den gick ut på att stärka kroppens eget immunförsvar mot cancern genom att föra in en gen med hjälp av ett försvagat virus.

– Jag trodde att han hade fått lugnande medel, så sjuk var han. Han hade rasat i vikt på grund av sin sjukdom, men några månader efter behandlingen hade han gått upp tio kilo och kunde klippa gräsmattan. Det var en aha-upplevelse att upptäcka att den här behandlingen var något att kämpa för, säger Angelica Loskog, adjungerad professor i immunterapi vid Uppsala universitet och en av forskarna bakom behandlingen.

Mannen fick upprepade injektioner med det genförändrade viruset. Någon av tumörerna försvann. De andra var kvar men verkade ha slutat växa.

Senare blev mannen svårt sjuk igen och avböjde fortsatt behandling. Han dog till sist av cancern. Men fallet var ändå viktigt för forskarna och deras fortsatta arbete med att utveckla immunterapi mot cancer.

Vårt immunförsvar är effektivt när det gäller att oskadliggöra sådant som skiljer sig från kroppens egna celler. Det gäller virus, bakterier och till viss del även cancerceller. Till skillnad från virus och bakterier har cancercellerna sitt ursprung i kroppens normala celler, vilket gör det svårare för immunförsvaret att uppfatta dem som främmande.

Dessutom har cancerceller flera olika strategier för att undvika att bli upptäckta av immunsystemet. De brukar ha ovanligt få ytstrukturer som visar upp avvikande proteinbitar från cellens insida för T-cellerna. De kan också ge ifrån sig signalmolekyler som hämmar immuncellerna.

På senare år har forskarna även upptäckt att så kallade regulatoriska T-celler kan hämma de celldödande T-cellerna och försvaga immunsvaret mot cancern.

Samtidigt har det blivit allt tydligare att det går att hjälpa immunförsvaret i kampen mot tumörer. Idén att utnyttja kroppens egna försvarsmekanismer för att utplåna cancerceller har funnits länge.

– Man vill ha cancerbehandlingar som är effektiva, säkra, långvariga och specifika. Det har föreslagits i över ett århundrade att immunförsvaret skulle kunna uppfylla de kraven. Trots att det är så kraftfullt mot infektioner, är det relativt säkert. Det är utan tvekan specifikt och det kan ge långvarigt skydd, säger Michel Sadelain, chef för Center for cell engineering på Memorial Sloan Kettering cancer center i New York.

– Immunförsvaret är ett effektivt system. Vid transplantationer kan immunförsvaret stöta bort hela transplantatet, så det är klart att det också kan ta bort en tumör. Men vi måste kunna styra det så att immunförsvaret utplånar cancern utan att trasa sönder kroppen, säger Angelica Loskog.

Det finns flera olika sätt att stärka immuncellernas förmåga att attackera cancerceller. I Uppsala arbetar Angelica Loskog och andra forskare med att utveckla immunterapi för patienter.

Mannen som blev cancersjuk av en transplanterad njure fick en experimentell behandling som ska stärka immunsvaret genom att höja halten av ett immunstimulerande protein i tumören. En hög halt av proteinet, som kallas CD40L, i tumören leder till att flera olika immunceller aktiveras och kan reagera på tumörceller runt om i kroppen. Genen som kodar för proteinet förs in i tumören med ett virus som är genförändrat så att det inte kan föröka sig i kroppen. År 2006 gjorde Angelica Loskog och hennes kolleger världens första kliniska studie av metoden på åtta patienter med cancer i urinblåsan.

– Vi var nervösa, för det verkade inte hända någonting. Vi såg inga biverkningar. Det var inte förrän vi började analysera resultaten och titta närmare på patienternas urinblåsor som vi såg att tumörerna hade försvunnit hos flera patienter. Dessa var dock patienter som haft mycket få tumörceller, säger Angelica Loskog.

Forskarna har även behandlat 15 patienter med långt framskridet malignt melanom och sett lovande resultat. Angelica Loskog är hoppfull, men tydlig med att så få patienter inte räcker som bevis. Det behövs stora kliniska prövningar för att utreda behandlingens effekter.

Rolf Kiessling, professor i experimentell onkologi på Karolinska institutet och överläkare vid Radiumhemmet, Karolinska universitetssjukhuset, har provat att behandla malignt melanom med en metod som utvecklats i Israel och USA. Tillsammans med andra forskare har han behandlat en mindre grupp svenska patienter med ett slags immunceller som kallas tumörinfiltrerande lymfocyter.

Forskarna tar ut lymfocyter från en av patientens tumörer och odlar fram stora mängder i laboratoriet. Cellerna ges sedan tillbaka till patienten tillsammans med en tillväxtfaktor. I en pilotstudie såg forskarna att sjukdomen gick tillbaka hos en patient, och stabiliserades hos andra. Nu vill de undersöka om det går att förbättra effekten med hjälp av dendritiska celler.

Dendritiska celler blev kända för allmänheten genom Nobelpriset i medicin år 2011 (se rutan på sidan 35). De är viktiga eftersom de visar upp främmande proteinbitar för T-celler, som aktiveras och angriper celler som bär på det främmande proteinet.

– Vi laddar de dendritiska cellerna med material från patientens tumör, så att de visar upp samma antigen som de tumörinfiltrerande lymfocyterna känner igen, säger Rolf Kiessling.

Han hoppas att det ska hjälpa de injicerade lymfocyterna att överleva längre i kroppen.

En annan strategi är att förändra de celldödande T-cellerna så att de blir mer aggressiva mot tumörer. Metoden har fått stor uppmärksamhet de senaste åren. Kliniska försök pågår på många håll i världen.

Tidigare i år rapporterade Michel Sadelain och hans medarbetare att de tagit T-celler från patienter och utrustat dem med en genförändrad receptor som kallas CAR. Forskarna behandlade 16 vuxna som hade en form av akut lymfatisk leukemi som uppstår i immunsystemets B-celler. Patienterna hade fått återfall och deras cancer svarade inte längre på vanliga mediciner.

– Akut lymfatisk leukemi är en riktigt allvarlig sjukdom. Den har mycket sämre prognos för vuxna än för barn. Sorgligt nog finns det ingen behandling tillgänglig för dessa patienter, som fått återfall och för vilka cytostatika inte längre fungerar, säger Michel Sadelain.

Hos 14 av de 16 patienterna kunde läkarna inte hitta några spår av cancerceller efter behandlingen.

– Vid akut lymfatisk leukemi, när ingen annan behandling fungerar, är det anmärkningsvärt att patienterna blir helt fria från symtom. Det är mycket ovanligt att se sådana behandlingsresultat hos patienter med svår cancer, oavsett cancertyp och behandling, säger Michel Sadelain.

Han understryker att patienterna inte nödvändigtvis är botade, även om laboratorietesterna inte längre kan påvisa några cancerceller. Endast tiden kan utvisa om några cancerceller har överlevt och orsakar återfall.

Även i Sverige testas immunterapi med genetiskt förstärkta T-celler. Både Angelica Loskogs och Rolf Kiesslings forskargrupper har patientstudier på gång, för att nämna några.

T-celler med en genförändrad receptor är en av två sorters immunterapi som gav uppseendeväckande resultat förra året. Den andra metoden, som redan börjat användas på patienter, bygger på antikroppar som kopplar bort de bromsar som hämmar T-cellerna från att ge sig på tumörceller. Lovande resultat från kliniska studier bidrog starkt till att tidskriften Science utnämnde immunterapi mot cancer till 2013 års största vetenskapliga genombrott.

Rolf Kiessling menar att många läkare blivit positivt inställda till immunterapi när de själva upplevt den kliniska effekten av antikroppar, som återaktiverar tumördödande T-celler, så kallade checkpoint-antikroppar. Ett exempel är läkemedlet ipilimumab, som blev godkänt i Europa år 2011 och som används för att behandla malignt melanom. Ipilimumab kan återaktivera T-celler genom att blockera en bromsmolekyl på T-cellerna som dämpar deras förmåga att döda tumörceller. Fler antikroppar som är riktade mot liknande bromsmolekyler testas nu flitigt, hittills med lovande resultat.

– Vi använder ipilimumab på patienter på Radiumhemmet och hos ungefär 15 procent av patienterna går sjukdomen tillbaka. Det har gjort att många av läkarna som arbetar med patienter har ändrat attityd, säger Rolf Kiessling.

Tidigare har många läkare varit skeptiska mot att använda immunterapi mot cancer. Genom åren har metoder som från början sett lovande ut i djurförsök gång på gång visat sig vara misslyckade när det gäller att krympa tumörer hos patienter.

– Vi som håller på med immunterapi har nästan inte blivit tagna på allvar. Men nu börjar folk bättre förstå hur immunförsvaret fungerar, och det blir legitimt att göra det här när andra forskare och läkare ser effekterna, säger Angelica Loskog.

Immunterapi bygger på att kroppens eget immunförsvar på olika sätt triggas att attackera tumören. Om även normala celler dödas kan det leda till biverkningar. Konventionella cancerbehandlingar som cytostatika och strålning har välkända biverkningar som kan vara svåra. För immunterapi ser det lite annorlunda ut.

– För behandlingen med adenovirus ser vi febertoppar, som vid en infektion eller influensa. Den typen av biverkningar har varit övergående och lättare för patienten att hantera, säger Angelica Loskog.

Biverkningarna kan skilja sig åt mellan olika typer av immunterapi.

– När man får en kraftig effekt av immunterapin, exempelvis vid behandling med checkpoint-antikroppar, kan vi också se rätt besvärliga autoimmuna biverkningar som inflammation i tjocktarmen. Immunreaktionen kan dock nästan alltid hävas med kortikosteroider, säger Rolf Kiessling.

Det har rapporterats ett litet antal allvarliga biverkningar av CAR-T-celler. I de första studierna fick en del patienter en kraftig immunreaktion som i några fall var livshotande. I dag har forskarna lärt sig dels att anpassa behandlingen för att minska den risken, dels hur man häver reaktionen med befintliga läkemedel om den uppstår.

I en studie avled en patient med tjocktarmscancer till följd av att T-cellerna attackerade både tumörceller och frisk vävnad. Händelsen visar hur viktigt det är att T-cellerna är riktade mot en måltavla som bara finns på cancercellerna. Det är en av anledningarna till att CAR-T-cellerna hittills främst har utvecklats för cancersjukdomar orsakade av B-celler.

– Vårt målprotein finns både på leukemiceller och normala B-celler, vilket innebär att patienterna förlorar alla normala B-celler. Det är inte idealiskt, men acceptabelt. Läkarna kan ta hand om patienter som saknar B-celler, säger Michel Sadelain.

Kunskapen om hur fungerande CAR-T-celler byggs finns redan på plats. Rent principiellt kan cellbaserad immunterapi anpassas för andra cancersjukdomar. Det gäller bara att hitta rätt målprotein.

– Det är inte helt enkelt att hitta andra molekyler som är lämpliga mål. Man måste vara extremt försiktig när man väljer målprotein. Det ska finnas enbart på tumörceller, eller på tumörceller och normala celler som patienten kan klara sig utan, säger Michel Sadelain.

Ett sätt att minska de möjliga riskerna med modifierade T-celler skulle kunna vara att öka kontrollen över deras livslängd.

– Nu när fler barn behandlas börjar man fundera på att stoppa in självmordsgener i T-cellerna, för att kunna slå av dem när man är säker på att cancern är botad. Då skulle man också kunna kontrollera dem om kraftiga biverkningar uppstår, säger Angelica Loskog.

Många utmaningar återstår för forskarna. I flera av de små, kliniska studierna är det långt ifrån alla som svarar på behandlingen. Varför får inte alla effekt? Och hur ska man bättre urskilja dem som har nytta av en given immunterapi? Andra viktiga frågor handlar om när under sjukdomsförloppet som det är bäst att sätta in immunterapin samt för vilka cancertyper och i vilka kombinationer som terapin fungerar bäst.

Det har visat sig att immunterapi ofta ger klart bättre effekt om man förbehandlar tumören med cytostatika eller strålbehandling. Då är det möjligt att få bort en del av de regulatoriska T-cellerna som annars skyddar tumören från immunförsvaret. Förbehandlingen kan frigöra tumörantigen från dödade cancerceller, vilket kan bidra till att immunförsvaret reagerar starkare när immunterapin sätts in.

– Immunterapi kommer att användas mer och mer, men man ska inte driva upp förväntningarna för högt. Det kommer inte att bli ett undermedel som ersätter det vi har i dag, utan ingå i vår arsenal och komplettera befintliga behandlingar, säger Rolf Kiessling.

Nobelpristagare behandlade sin egen cancer med immunterapi

Ralph Steinman var en av de tre forskare som fick dela på 2011 års Nobelpris i medicin för upptäckten av dendritiska celler och kartläggningen av deras funktion.

Många minns nog att Steinman hade diagnosticerats med bukspottskörtelcancer fyra år tidigare. Det är en oftast snabb, nedbrytande sjukdom med begränsade behandlingsmöjligheter. De flesta som insjuknar dör inom ett halvår.

När Ralph Steinman tilldelades Nobelpriset, vars tillkännagivande kom tre dagar efter hans död, blev han känd för världen som forskaren som använde sig själv som försöksperson för att testa sina teorier om immunterapi mot cancer. Han använde sin kunskap om dendritiska celler och immunsystemet för att kämpa mot tumören i sin kropp. Under sina fyra sista år genomgick han åtta experimentella behandlingar, som på olika sätt skulle hjälpa immunförsvaret att döda tumörcellerna, bland annat med tre så kallade cancervacciner baserade på hans egna dendritiska celler.

”Immunterapin har gett mig hopp”

En av dem som har deltagit i en patientstudie där man testat immunterapi har ett svårbehandlat melanom som spridit sig i kroppen. Hon hade tidigare behandlats med cytostatika, men det hade ingen effekt.

– Inget hjälpte, cancern bara växte. När läkaren föreslog att jag skulle vara med i immunterapistudien ville jag försöka med det, säger hon.

Därför provade hon för några år sedan en immunterapi som Angelica Loskog och hennes kolleger i Uppsala har utvecklat. Behandlingen ska öka mängden av den immunstimulerande signalmolekylen CD40-ligand vid tumören och förhoppningsvis stärka immunförsvaret så att det dödar tumörcellerna. I hennes fall stoppade behandlingen cancern, så att den slutade sprida sig.

– För mig har immunterapin inneburit ett hopp, säger hon.