Stalins viruslaboratorium kan bli vår räddning

Bakterier som blivit resistenta mot antibiotika är ett av de värsta hoten mot mänskligheten. Risken finns att infektioner som i dag betraktas som harmlösa blir dödliga. Det är en högst tänkbar utveckling under detta sekel, skriver Världshälsoorganisationen (WHO) i världens hittills mest omfattande sammanställning av data om resistent smitta.

– Det är uppenbart att bakteriofager är en del av lösningen på det problemet, säger mikrobiologen Mzia Kutateladze, som just har läst rapporten.

Hon är vetenskaplig chef för Eliavainstitutet, som ligger i en lummig park i norra delen av Georgiens huvudstad Tbilisi. Här finns mer erfarenhet av att behandla farliga infektioner med bakteriofager än någon annanstans i världen. Spår av institutets dramatiska historia ligger kringströdda på baksidan av huvudbyggnaden. I en driva av rostande bråte halvt övervuxen av brännässlor finns en kullvält bioreaktor utan lock – en stor odlingstank av stål som användes när institutet under sin storhetstid försåg Sovjetunionen med upp till två ton bakteriofager i veckan.

På framsidan ser det prydligare ut. Entrén med enorma kolonner i antik stil är nyrenoverad med pengar från EU. Sakta börjar forskare i västvärlden ta till sig tanken på att bekämpa infektioner med bakteriedödande virus, men bakteriofager ligger fortfarande långt utanför den etablerade vården.

Annat är det här i Georgien. På vägen till mötet med Mzia Kutateladze gick jag förbi ett apotek och köpte ett receptfritt paket Intestiphage, en av Eliavainstitutets storsäljare som ska hjälpa mot maginfektioner. Paketet innehåller fem förseglade glasampuller med en svagt gulaktig lösning.

– När Sovjetarmén befann sig i asiatiska republiker, som Uzbekistan och Kazakstan, tog soldaterna Intestiphage för att förebygga magproblem, säger Mzia Kutateladze.

Bakteriofag betyder bakterieätare. De förökar sig inne i bakterierna som till slut spricker och släpper ut nya bakteriofager, eller fager som de också kallas. I naturen är de uppskattningsvis tio gånger fler än bakterierna. De finns överallt och är en viktig del av jordens ekologi.

Som vapen mot farliga bakterier skiljer sig fager från antibiotika på några avgörande punkter. Antibiotika är små molekyler som ska slå ut livsviktiga funktioner hos mängder av olika bakteriearter på en och samma gång. En typisk fag, däremot, angriper bara en eller några få stammar av bakterier som räknas till samma art. I bästa fall kan fagerna slå ut en skadlig bakterie utan att störa andra mikrober.

De preparat som säljs på apotek här i Georgien innehåller som regel en cocktail av olika fager riktade mot flera bakteriearter. Intestiphage ska enligt varudeklarationen hjälpa mot salmonella och ett halvdussin andra skadliga tarmbakterier.

– Flera miljoner människor har behandlats och vi har inte sett några biverkningar alls, säger Mzia Kutateladze.

Bakteriofager är ett slags virus och skulle rent teoretiskt kunna smitta en människa. Men det finns inga som helst belägg för att de kan tränga in i mänskliga celler. Avläsningen av människans arvsmassa har avslöjat rester av andra virus, men inga spår av bakteriofager. Så jag bestämmer mig för att öppna en av glasampullerna med Intestiphage. Lösningen smakar inte direkt illa, bara jolmigt av jäst.

Laboratorieförsök visar att bakteriofager är mycket effektiva. Virulenta stammar brukar kunna slå ut en bakterie på någon timme. En flaska med näringslösning grumlig av bakterier blir helt klar. Inuti kroppen är situationen mer komplicerad, men jag har gott hopp om att slippa magproblem under de närmaste dagarna.

Att fager dödar bakterier upptäcktes redan år 1915 av den brittiske bakteriologen Frederick Twort. Ett par år senare gjorde kanadensaren Félix d’Hérelle vid Pasteurinstitutet i Paris samma upptäckt och rapporterade att han använt bakteriofager till att döda Shigella-bakterier som orsakar dysenteri. Det väckte stor entusiasm. Läkare i Frankrike och flera andra länder började testa fager mot sjukdomar som tyfus, blodförgiftning och hudinfektioner. Många rapporterade lysande resultat, och metoden fick genomslag även i populärkulturen.

I romanen Arrowsmith från 1925 är den fiktive läkaren Martin Arrowsmith fagernas upptäckare. Han använder dem för att bekämpa ett utbrott av böldpest på en ö i Karibien. Från början har han bestämt sig för att bara hälften av öborna ska få behandlingen och låta de andra vara en kontrollgrupp. Men när hans fru dör av pesten släpper han sina höga ideal om vetenskaplig metodik och ger bakteriofager till alla. Berättelsen blev en succé även som film, och några år senare fick bokens författare, Sinclair Lewis, Nobelpriset i litteratur.

”Har du sett boken av Sinclair Lewis?” skrev Félix d’Hérelle till en vän strax efter att Arrowsmith kommit ut. ”Den är ganska underhållande eftersom den nästan helt bygger på bakteriofager!”

Flera läkemedelsbolag i Europa och USA lanserade fagpreparat mot olika infektioner. I Sovjetunionen bestämde sig Josef Stalin för att inrätta ett världsledande bakteriofaginstitut i sin hemrepublik Georgien. Félix d’Hérelle blev rekryterad för att leda institutet tillsammans med sin före detta student vid Pasteurinstitutet i Paris, den georgiske läkaren Georgi Eliava. Félix d’Hérelle och hans fru reste till Tbilisi i oktober 1933.

Året därpå publicerade den amerikanska medicintidskriften Jama en mycket kritisk genomgång av försöken att bota infektioner med bakteriofager. Slutsatsen blev att resultaten var motsägelsefulla, möjligen med undantag av vissa hudinfektioner. Det blev ett hårt slag för bakteriofager som läkemedel i västvärlden. Dödsstöten kom när antibiotika blev tillgängliga i stor skala mot slutet av andra världskriget.

Men i Tbilisi fortsatte arbetet oförtrutet. Félix d’Hérelle skrev en bok om sin forskning som han tillägnade Josef Stalin. En rysk översättning i gulnade band står i ett bokskåp med glasdörrar i Eliavainstitutets bibliotek.

År 1937 blev Georgi Eliava stämplad som folkets fiende och avrättad under en av Stalintidens politiska utrensningar. Enligt vissa källor hade han begått misstaget att uppvakta en kvinna som intresserade Lavrentij Berija, partiboss i Georgien och sedermera chef för den sovjetiska säkerhetstjänsten NKVD, en av KGB:s föregångare.

Det politiska läget ledde till att Félix d’Hérelle lämnade Sovjetunionen för gott. Trots det överlevde institutet i Tbilisi. Forskningscentra för bakteriofager bildades med tiden även på andra håll inom det forna östblocket, bland annat i Polen. Men Tbilisi låg i täten. Här växte personalstyrkan till över tusen anställda. Forskarna isolerade fager från Kurafloden som rinner tvärs genom staden. Det ljusbruna vattnet innehåller en rik flora av bakterier, och därmed även av fager. Fabriken bredvid laboratoriet fortsatte att leverera bakteriofager till hela Sovjetunionen, främst till militären, i stort sett ända fram till imperiets kollaps år 1991.

De följande åren blev svåra för Eliavainstitutet. Värst var de ständiga strömavbrotten. Under sommarmånaderna förstörde värmen bakteriofagerna som forskarna hade samlat och studerat under flera decennier.

– På den tiden bodde jag i närheten av den dåvarande presidenten, vilket betydde att vi hade elektricitet hela tiden. Så jag räddade värdefulla fager i mitt eget kylskåp, säger Mzia Kutateladze.

Mot slutet av 1990-talet blev Eliavainstitutet kontaktat av forskare och entreprenörer i västvärlden som fått upp ögonen för bakteriofager som vapen mot det snabbt ökande antalet antibiotikaresistenta bakterier. Det ledde till kulturkrockar.

Genom åren har Eliavainstitutets forskare producerat mängder av rapporter, men i likhet med romanens Martin Arrowsmith har de ofta slarvat med kontrollgrupper och annat som behövs för att säkert avgöra om bakteriofager verkligen botar patienter, eller om de blir friska av sig själva. En stor del av forskningen gjordes under en tid då medicinens ideal mer handlade om läkekonst än om strikt evidensbaserad vetenskap. Det innebar att olika patienter fick olika kombinationer av fager, med eller utan tillägg av traditionella antibiotika.

Men det finns ett fåtal kliniska studier gjorda med tillförlitliga metoder. En av de bästa hittills gäller öroninflammationer med en antibiotikaresistent variant av bakterien Pseudomonas aeruginosa. Brittiska forskare behandlade patienter med antingen bakteriofager eller placebo. Resultaten som publicerades för fem år sedan visar att fagerna faktiskt fungerade.

En svaghet är att bara 24 personer ingick i studien. Men nu planerar forskare i Schweiz, Frankrike och Belgien ett kliniskt test med fager mot Pseudomonas aeruginosa och Escherichia coli på 220 människor med svåra brännskador.

– Det beror på att infektioner är den viktigaste orsaken till att människor med brännsår avlider, säger Yok Ai Que, som ansvarar för vården av brännskadade vid universitetssjukhuset i Lausanne och leder den schweiziska delen av studien.

Det EU-finansierade projektet blir det överlägset största med bakteriofager som uppfyller dagens alla krav på kliniska tester. Forskarna har avläst arvsmassan hos samtliga fager de ska använda, för att kunna utesluta en typ som inte omedelbart spränger bakterier, utan i stället infogar sin arvsmassa i bakteriens kromosom. Sådana fager kan i värsta fall överföra gener till bakterier så att de blir farligare. Forskarna i Tbilisi har äldre metoder för att undvika sådana fager, men avläsning av arvsmassan ger säkrare besked.

Resultaten från testet på brännskadade väntas bli klara först år 2017, jämnt hundra år efter att Félix d’Hérelle publicerade sin första uppmärksammade rapport om bakteriofager. Om allt går bra kan försöket bana väg för bakteriofagernas återkomst som läkemedel i västvärlden.

I dag vänder sig många utländska patienter med svårbehandlade infektioner till Eliavainstitutet för att få hjälp.

– Jag har varit där två gånger, senast i mars, och tycker att det har hjälpt, säger en norsk patient som vill vara anonym.

Han är veterinär och diagnosticerade sig själv med en infektion av stafylokocker i tarmen, som han anser vara orsaken till att han lidit av kroniskt trötthetssyndrom i många år. Att det skulle finnas ett sådant samband är långt ifrån något etablerat medicinskt faktum. Trots det blev han erbjuden vård vid Eliava phage therapy center, som håller till i en gul villa i Eliavainstitutets park nära huvudbyggnaden.

Personalen valde ut bakteriofager som dödade norrmannens bakterier i laboratorieförsök. Varje dag fick han svälja en lösning av bakteriofagerna. Behandlingen kostade sammanlagt 36 000 kronor.

– Vi har en humanitär inställning. Han kom hit frivilligt och bad oss om hjälp, varför skulle vi säga nej?, säger Naomi Hoyle, fagforskare från USA, som bor i Georgien och har utbildat sig till läkare vid det statliga universitetet i Tbilisi.

Hon understryker att den norske patienten mycket väl visste att behandlingen är experimentell, och att han är nöjd med resultatet. Sammanlagt 14 utländska patienter fick behandling med bakteriofager här förra året.

Ingen tror att bakteriofager helt kommer att ersätta traditionella antibiotika, men de kan bli ett mycket viktigt komplement, enligt Anders Nilsson, mikrobiolog och bakteriofagforskare vid Stockholms universitet.

– Det gäller i synnerhet yttre infektioner med antibiotikaresistenta bakterier, säger han.

I ett infekterat bensår, en brännskada eller ett inflammerat öra är det relativt lätt för bakteriofagerna att hitta och döda sina offer. Samma sak gäller vid lokala infektioner som kan uppstå till exempel efter en operation.

Inre infektioner är svårare. Sprutor med fager har testats mot blodförgiftning, men det behövs mycket stora doser för att fagerna ska komma i kontakt med bakterier som strömmar runt i blodet. I blodomloppet riskerar fagerna dessutom att snabbt bli förstörda av immunsystemet. En sjukdom som tuberkulos är i princip omöjlig att bota med fager, eftersom tuberkelbakterierna gömmer sig inne i kroppsceller som fagerna inte kan invadera. Så traditionella antibiotika kommer att behövas även i framtiden.

Risken finns också att bakterier blir resistenta mot bakteriofager. Många bakterier har ett slags immunsystem som gör att de med tiden utvecklar motståndskraft. Samtidigt visar erfarenheten från Eliavainstitutet och andra laboratorier att det går att hitta bakteriofager som utplånar de allra flesta bakterier, åtminstone i petriskålar och odlingsflaskor.

Dessutom ger den tekniska utvecklingen gott hopp om att bakteriofager kan bli ännu effektivare i framtiden. Félix d’Hérelle skrev i sin första uppsats om bakteriofager att de var osynliga. Synliga blev de först efter att tyska ingenjörer lyckades konstruera ett elektronmikroskop år 1931.

I dag är det relativt enkelt att avläsa hela arvsmassan hos fager.

Nya molekylärbiologiska metoder kan också leda till att läkare snabbt kan avgöra exakt vilken bakteriestam som en patient är infekterad av. Därmed blir det lättare att sätta in behandling med rätt bakteriofager – antingen naturligt förekommande eller gentekniskt skräddarsydda.

Redan för tio år sedan tillverkade den amerikanske genforskaren och entreprenören Craig Venter och hans medarbetare en syntetisk bakteriofag. I sin senaste bok Liv i ljusets hastighet diskuterar han möjligheterna att tillverka helt konstgjorda bakteriofager riktade mot specifika infektioner.

Fager bär på proteiner som de använder för att känna igen och fästa vid sina offer. Med hjälp av genteknik skulle det kunna gå att skräddarsy fagernas proteiner, så att de angriper en bredare grupp av bakterier.

– Det låter lite som science fiction, men metoderna finns i princip redan. Mycket talar för att det faktiskt kan fungera, säger Anders Nilsson.

Virus hejdar smitta i mat

• I västvärlden används bakteriofager inte rutinmässigt på människor, men däremot på kallskuret kött och andra matvaror.
• År 2006 godkände den amerikanska livsmedelsmyndigheten FDA för första gången ett fagpreparat mot bakterier i mat – ett slags sprej med sex olika bakteriofager som livsmedelstillverkare ska använda mot Listeria monocytogenes i matvaror. Bakterien orsakar bland annat diarréer och influensaliknande symtom.
  – Sprejen lämnar inga som helst spår i fråga om smak, lukt eller färg, säger Alexander Sulakvelidze, vetenskaplig chef på Intralytix i Baltimore, USA, som tillverkar preparatet.
• Företaget har även lanserat bakteriofager mot Escherichia coli O157:H7 samt mot salmonella i livsmedel. Enligt Alexander Sulakvelidze används produkterna i ett par dussin fabriker, främst i Nordamerika men även i Sydamerika och Israel.
• Ingen bakteriofagbaserad metod har ännu blivit godkänd inom EU, men Intralytix hoppas att få ut sina produkter även på den europeiska marknaden inom några år.