Elektrisk ström ersätter piller

Neurokirurgen Per Almqvist trycker pekfingret mot den vänstra sidan av strupen för att visa var nerven sitter. Nära den punkt på halsen där man lätt kan känna pulsen ska han och kollegan Göran Lind vid Karolinska universitetssjukhuset i Solna operera in en elektrod på tre patienter med Crohns sjukdom, en inflammation i tarmen som kan orsaka smärtor, viktminskning, feber och ibland blod i avföringen. Patienterna deltar i världens första försök att bota en tarmsjukdom med elektrisk ström.

– Själva operationen är ganska enkel, säger Per Almqvist.

Strax under vänster nyckelben ska kirurgerna operera in en metalldosa något större än en femkrona. Från dosan löper en sladd under huden upp mot halsen. Där sitter en spiralformad elektrod runt vagusnerven, som på sin vindlande väg genom kroppen sänder förgreningar mot hjärtat, lungorna, tarmarna och andra organ. Om allt går som förväntat räcker några få strömpulser per dag för att rätta till den immunologiska rubbning som orsakar besvären.

På andra håll pågår försök att bota ledgångsreumatism med samma typ av nervstimulering. Tjugo patienter i Nederländerna, Bosnien-Hercegovina och Kroatien deltar i sådana studier.

Läkemedelsjätten GSK tror på metoden, och förra året beslutade den amerikanska hälsomyndigheten NIH att satsa drygt två miljarder kronor på forskning om hur elektrisk stimulering av kroppens nerver kan bota olika sjukdomar. Ytterligare pengar kommer från den amerikanska militären. Så kallad bioelektronisk medicin har blivit ett spännande fält.

En viktig utgångspunkt är nya rön om hur nerver styr kroppens immunförsvar. Om immunsystemet blir för passivt sviktar skyddet mot infektioner. Om det blir för aktivt kan det angripa kroppens egna vävnader. Systemet måste hela tiden verka inom givna gränser – en princip som kallas homeostas och är grundläggande för allt liv.

I nästan 150 år har det varit känt att hjärtat styrs av nerver. Ett skenande hjärta utlöser en reflex som sänker pulsen. Det autonoma nervsystemet använder liknande reflexer till att styra lungorna, tarmarna, bukspottkörteln och alla andra organ i kroppen.

Men hur skulle nerver kunna påverka immunsystemets vita blodkroppar där de flyter runt i blodomloppet? Nerverna flyter ju inte omkring. Länge tänkte sig forskarna i stället att immunsystemet reglerar sig självt, utan elektriska signaler från hjärnan.

Nervsystemet är den mest komplicerade strukturen i kroppen. Immunsystemet är god tvåa. Kanske är det därför som hjärnforskare och immunologer historiskt har haft ganska lite med varandra att göra. På var sitt håll har de haft fullt upp med sitt. Men på senare år har allt fler forskare börjat leta efter kopplingar mellan hjärnan och immunsystemet.

En av pionjärerna är den amerikanske läkaren Kevin Tracey. Hans karriär tog en ny riktning när han i slutet av sin utbildning till hjärnkirurg arbetade som akutläkare på ett sjukhus i New York under våren 1985. En majkväll anlände en elva månader gammal flicka, Janice, i ambulans. Hon hade blivit skållad av en kullvält gryta med kokande spaghetti och hade svåra brännskador.

Läkningen gick bra. På hennes ettårsdag var rummet fullt av ballonger och serpentiner. Dagen därpå fick Janice en septisk chock, ett tillstånd som beror på att immunsystemet skenar. Blodkärl vidgas, blodtrycket faller och till slut kollapsar organ, inklusive hjärtat.

– Hon dog i mina armar. Den händelsen fick mig att börja forska inom immunologi, säger Kevin Tracey, i dag chef för The Feinstein Institute for Medical Research i New York, USA.

Han började doktorera hos en professor som just hade hittat ett signalämne i blodet som kallas tumörnekrosfaktor, TNF. Kevin Tracy upptäckte att en spruta med TNF orsakar en septisk chock hos möss. Det gav honom idén att tillverka ett slags antikroppar som slår ut TNF. Tanken var att en spruta med sådana antikroppar skulle kunna häva en dödlig inflammation av det slag som drabbade Janice.

Kevin Tracey injicerade antikropparna i babianer tillsammans med en dos tarmbakterier, som i normala fall skulle ha utlöst en septisk chock. Babianerna överlevde, men antikropparna blev inte den mirakelkur mot septisk chock som Kevin Tracey hade hoppats. Problemet är att antikropparna verkar för sakta för att hejda en akut och livshotande inflammatorisk reaktion när den väl har brutit ut.

Trots det ledde experimentet till ett medicinskt genombrott. En grupp forskare i Storbritannien upptäckte att antikroppar mot TNF dämpar en helt annan inflammatorisk sjukdom: ledgångsreumatism.

– Det blev en dundersuccé, säger Ulf Andersson, överläkare och professor i inflammatoriska sjukdomar vid Karolinska institutet i Solna.

Han och Kevin Tracey har samarbetat vetenskapligt i ett par decennier. Dessutom är de goda vänner och besöker varandra flera gånger om året.

Som läkare skriver Ulf Andersson ut antikroppar mot TNF till barn med reumatiska sjukdomar.

– Jag har sett barn som behövt rullstol i åratal börja spela fotboll igen, säger han.

Antikroppar mot TNF och andra inflammatoriska signalämnen ger lindring åt miljontals människor med inflammatoriska sjukdomar, som ledgångsreumatism, psoriasis och Crohns sjukdom. Men sjukdomarna tar sig många olika uttryck. Medicinerna fungerar utmärkt för somliga patienter, dåligt eller inte alls för andra. I vissa fall ger de farliga biverkningar.

En annan nackdel är priset. Behandlingen för en enda patient kan kosta en kvarts miljon kronor per år, och medicineringen fortsätter som regel livet ut.

För läkemedelsbolagen är det förstås en god affär. Världens bäst säljande läkemedel, Humira, består av antikroppar mot TNF. Förra året såldes preparatet för över 100 miljarder kronor.

Men i framtiden kanske elektrisk ström blir ett billigare alternativ. Den första ledtråden till hur det skulle kunna gå till kom i slutet av 1990-talet. Kevin Tracey och Ulf Andersson gjorde djurförsök med ett antiinflammatoriskt ämne. På grund av sina erfarenheter som hjärnkirurg bestämde sig Kevin Tracey för att se om ämnet kunde lindra inflammation i hjärnan, ett allvarligt problem hos människor som drabbas av en stroke.

En forskare i Kevin Traceys laboratorium fick uppdraget att spruta in ämnet i hjärnan på möss. Hon råkade räkna fel på dosen så att den blev tusentals gånger mindre än det var tänkt.

– Det märkliga var att den pyttelilla dosen fungerade, säger Ulf Andersson.

Följden blev en kraftig hämning av inflammatoriska reaktioner, inte bara i hjärnan utan i hela kroppen. Halten av TNF i mössens blod föll kraftigt. Kevin Tracey och hans medarbetare var förbryllade. Det var uteslutet att en så minimal dos i hjärnan skulle kunna sprida sig till hela kroppen. Så vad hade hänt?

Den typ av immunreaktion hos möss som forskarna undersökte innebär att stora mängder TNF bildas i mjälten, närmare bestämt i ett slags immunologiska celler där som kallas makrofager. Kevin Tracey misstänkte att någon nerv från hjärnan signalerade till mjälten så att makrofagerna där slutade tillverka TNF.

Genom en rad tålamodskrävande experiment lyckades han visa att signalerna lämnar hjärnan via vagusnerven.

 – Det var ett genombrott. Det vi hade upptäckt var hur hjärnan normalt förhindrar att kroppen bildar för mycket TNF, vilket var det som drabbade Janice, säger Kevin Tracey.

Slutsatsen var att kroppen reglerar halten av TNF på samma sätt som hjärtslagen, andningen och produktionen av insulin – via reflexer genom nerver till och från förlängda märgen längst ner i hjärnstammen.

Kevin Tracey kallade sin upptäckt den inflammatoriska reflexen. Den är ett konkret belägg för att hjärnan reglerar immunsystemet. Den är också en möjlig måltavla för nya behandlingar mot inflammatoriska sjukdomar.

Kevin Tracey och hans medarbetare kartlade alla länkarna i den långa kedjan av elektriska och kemiska signaler som tillsammans utgör den inflammatoriska reflexen. En gästforskare i hans laboratorium, den svenske narkosläkaren Peder Olofsson, bidrog genom att visa att en viss typ av vita blodkroppar i mjälten behövs för att översätta en sorts kemiska signaler till en annan.

– Man kan säga att det var den felande länken i kedjan, säger Peder Olofsson.

I försök med råttor och hundar visade forskarna att elektrisk stimulering av vagusnerven dämpar inflammatoriska reaktioner. Kevin Tracey startade företaget Setpoint Medical år 2007, som började testa metoden på människor fyra år senare. Den förste patienten var en 47-årig lastbilschaufför i Mostar, Bosnien-Hercegovina. Han hade så svår ledgångsreumatism att han inte kunde jobba. För det mesta låg han till sängs med svullna leder och svåra smärtor.

– Jag flög dit ett år senare och träffade honom. Då sa han att värken var borta, säger Kevin Tracey.

Mannen var tillbaka på jobbet och hade till och med börjat spela tennis. Vid ett tillfälle gjorde han illa knät under en match, vilket ledde till att läkarna förmanade honom att ta det lite lugnare.

Lastbilschauffören är en av åtta patienter i en pilotstudie som fortfarande pågår. Ingen av dem har tidigare fått behandling med antikroppar mot TNF eller andra inflammatoriska signalämnen.

– Resultaten är mycket lovande, säger Paul-Peter Tak, vetenskaplig chef för forskningen om immunologiska sjukdomar vid läkemedelsjätten GSK, som samarbetar med Setpoint Medical.

Han räknar med att publicera resultaten i en vetenskaplig tidskrift senare i år. Rapporten kommer även att beskriva ytterligare ett dussin patienter som från början hade sämre förutsättningar. De hade testat både traditionella mediciner och flera sorters dyra antikroppar mot sin ledgångsreumatism, utan att få någon nämnvärd lindring.

– Även i den gruppen ser vi goda effekter hos några av patienterna, säger Paul-Peter Tak.

En kvinna, Monique Robroek i Nederländerna, hade testat alla tillgängliga läkemedel utan att bli bättre. Nu får hon ström i stället. Varje morgon aktiverar hon sin inopererade dosa med en magnet så att den sänder ut pulser med mycket svag växelström till elektroden på vagusnerven under en minut:

– Jag har fått tillbaka ett normalt liv. Jag cyklar igen, och tar promenader med hunden, sa Monique Robroek i en intervju i tv-kanalen Sky News i slutet av förra året.

Hon mår fortfarande exceptionellt bra, enligt Paul-Peter Tak. Men det behövs stora och välkontrollerade studier för att avgöra om den här typen av historier är regel eller undantag i behandlingar med bioelektronisk medicin.

Däremot är det inte så troligt att det dyker upp några allvarliga biverkningar. De elektroder som Monique Robroek och de övriga försökspersonerna fått inopererade används nämligen redan rutinmässigt. Under de senaste tjugo åren har omkring 90000 människor runt om i världen med epilepsi fått en likadan nervstimulator, som med jämna mellanrum sänder impulser till vagusnerven, för att minska risken för svåra anfall.

Kirurgi innebär alltid en viss risk för infektioner och andra komplikationer. Men biverkningarna av själva strömmen handlar mest om kittlingar i halsen, och att rösten kan bli lite darrig en stund.

Det är tänkbart att elektroder hos patienter med epilepsi också påverkar deras immunsystem.

– Det är en intressant fråga, men jag känner inte till att någon har undersökt den saken, säger Paul-Peter Tak.

För forskarna har det varit en fördel att använda utrustning som redan är beprövad och godkänd för patienter med epilepsi. Men i framtiden hoppas Paul-Peter Tak att kirurgerna kommer att operera in apparater specialgjorda för att reglera immunsystemet. De kan ha mycket mindre batteri, eftersom det krävs så lite ström för att påverka nervtrådarna som leder till mjälten.

– Vi har en prototyp som fungerar bra i försök på hundar, säger Ralph Zitnik, medicinsk chef på Setpoint Medical.

All elektronik ryms i en kapsel som påminner om en avlång tablett. Anordningen ska sitta i halsen och vara direktkopplad till vagusnerven. Ett minimalt inbyggt batteri laddas via radiovågor från en speciell krage en gång i veckan. Användaren kan justera systemet genom en app i mobilen. Den inopererade kapseln fungerar som ett slags elektrisk evighetstablett.

Peder Olofsson på The Feinstein Institute for Medical Research drömmer om ännu mer avancerad teknik.

– Vi vill göra apparater som självständigt övervakar och behandlar en sjukdom, säger han.

Vagusnerven innehåller cirka 80 000 nervtrådar. Fyra femtedelar samlar in data om vad som pågår i kroppen. Resten sänder ut signaler som hela tiden justerar den fysiologiska balansen i organ och vävnader.

I teorin skulle det vara möjligt att bygga en apparat som snappar upp den viktiga informationen i nerven, och med hjälp av en inbyggd dator anpassar en utgående signal, som i realtid rättar till den avvikelse som orsakar en sjukdom.

Den som lyckas med detta får en belöning på 8,6 miljoner kronor – aningen mer än ett Nobelpris. Läkemedelsbolaget GSK utlovar summan till den som först bygger en ”implanterbar enhet som kan läsa och skriva kroppens elektriska språk”. Bolaget har dessutom inrättat en fond som ska investera 430 miljoner kronor i företag inom bioelektronisk medicin.

Andra läkemedelsbolag är mer avvaktande. Det kan bero på att många av dem tjänar miljarder på mediciner mot de sjukdomar som det kanske går att behandla med ström. Det handlar inte bara om Crohns sjukdom och ledgångsreumatism. På listan över sjukdomar som det kanske går att behandla med ström i olika nerver finns även högt blodtryck, astma, diabetes, övervikt och cancer.

– Det finns väldigt stora fördelar med att använda ström i stället för traditionella läkemedel, säger Peder Olofsson.

Genom att stimulera en nerv kan det bli möjligt att förändra biologiska processer i till exempel njuren, utan att påverka resten av kroppen. Det minskar risken för biverkningar. Och medan en för stor dos av ett läkemedel helt kan slå ut en kroppslig funktion är nervernas inflytande mer nyanserat.

– Det här är en ny princip som på allvar kan leda till bättre behandlingar, säger Peder Olofsson.

I sex år har han varit gästforskare vid The Feinstein Institute for Medical Research, där Kevin Tracey är chef. I höst flyttar han hem. Med pengar från Wallenbergstiftelsen kommer han att starta ett institut för bioelektronisk medicin vid Karolinska institutet. Tankarna på att flytta hem var en orsak till att han via kontakter på Setpoint Medical såg till att svenska patienter kunde vara med i forskningen om el mot Crohns sjukdom. I försöket ingår förutom de tre svenskarna ett dussin patienter med Crohns sjukdom i Nederländerna och Kroatien. Resultaten väntas vara klara inom ett år.

– Det behövs större studier för att slå fast att det här verkligen fungerar, men jag tror att det handlar om år – och inte decennier – innan elektrisk stimulering blir rutinvård mot inflammatoriska sjukdomar, säger Peder Olofsson.