MEDICIN: Kroppen äter sig själv

2016 års Nobelpris i fysiologi eller medicin går till den japanske cellbiologen Yoshinori Ohsumi för hans forskning om hur celler bryter ner och återvinner delar av sig själva. Fenomenet kallas autofagi – grekiska för ”själv-ätande” – och har kopplingar till Parkinsons sjukdom, diabetes typ 2 och många andra sjukdomar som främst drabbar äldre människor.

Även hos fullt friska är autofagi en avgörande del av livet. Processen tar hand om uttjänta proteiner och annat skräp i cellerna, vilket leder till förnyelse i stor skala. Juleen Zierath är professor i integrativ fysiologi och medlem i Nobelkommittén vid Karolinska institutet:

– Om du väger 60 kilo, som jag gör, så kasserar din kropp mellan 200 och 300 gram protein varje dag. Och en genomsnittlig person äter mindre än 80 gram protein per dag. Det är bara att räkna – vi går hela tiden back!

Att budgeten ändå går ihop beror på att proteiner som bryts ner genom autofagi går till återvinning. Det innebär att kroppens proteiner i huvudsak består av återvunnet skrot.

De första tecknen på att celler faktiskt ägnar sig åt själv-kannibalism kom för mer än ett halvsekel sedan. Bilder tagna med elektronmikroskop avslöjade att särskilda behållare – ett slags sopsäckar – transporterar delar av cellernas innehåll till lysosomen, en sopstation som bryter ner avfall till enkla beståndsdelar med frätande enzymer i en sur miljö.

Sedan gick forskningen på sparlåga i tre decennier. Autofagi var något av en vetenskaplig avkrok när Yoshinori Ohsumi närmade sig fältet, och han gjorde det via omvägar. Under några år i slutet av 1970-talet var han forskare vid Rockefeller university i New York och arbetade med provrörsbefruktning av möss. Det gick dåligt.

”Det var den jobbigaste perioden i mitt liv”, sade Yoshinori Ohsumi i en intervju i tidskriften Journal of cell biology för några år sedan.

Efter ett och ett halvt år av motgångar gav han upp – och började i stället forska på bagerijäst. Jästcellerna blev hans passion, men inte någon nyckel till snabba framgångar.

Yoshinori Ohsumi var 43 år gammal när han äntligen fick möjlighet att starta ett eget laboratorium i Japan. Där satt han hukad över ett mikroskop i timme efter timme och tittade på sina jästceller. Särskilt intresserad var han av cellernas vakuol, som liknar lysosomerna hos oss däggdjur.

Vad händer där inne i vakuolen? Hur försvinner soporna? Kan jästceller ens bryta ner avfall genom autofagi?

Yoshinori Ohsumi bestämde sig för att odla muterade jästceller som saknade några av vakuolens nedbrytningsenzymer. Han satte cellerna på svältkost i förhoppning om att de skulle börja förtära sig själva. Efter några timmar såg han genom sitt mikroskop hur vakuolerna fylldes av sopsäckar som inte kunde brytas ner.

Det var ett dubbelt genombrott. Dels kunde han slå fast att autofagi förekommer hos en så simpel organism som vanlig bagerijäst. Dels – och viktigare – var att han nu hade ett sätt för att ta reda på vilka gener som bidrar till autofagin.

År 1993 publicerade han en rapport som beskrev hur 15 gener på olika sätt ser till att det bildas en sopsäck (en så kallad autofagosom) kring en bit av cellen som ska kasseras, att sopsäcken färdas genom cellen och att den till slut tränger in i sopstationen (vakuolen).

Det blev en nystart för vetenskapen om autofagi. Processen finns hos alla organismer med cellkärna. Den bidrar till att celler och vävnader mognar hos ett foster, och slukar alla typer av skräp i kroppens celler livet igenom – inklusive främmande material som virus och bakterier.

Det finns flera typer av autofagi. En variant inriktar sig på att återvinna specifika delar av cellen, till exempel dess inre kraftverk (mitokondrierna). En annan är generell och aktiveras av svält. Några dagars fasta räcker för att öka denna så kallade makro-autofagi. Det finns spekulationer om att själv-ätandet skulle kunna ha välgörande effekter i kroppen.

– Man kan ju tänka sig att det är bra, eftersom slitna komponenter i cellerna förnyas. Men det behövs molekylära studier av människor för att ta reda på om autofagi verkligen kan förklara några nyttiga effekter av fasta, säger Nils-Göran Larsson, professor i genetik och medlem i Nobelkommittén vid Karolinska institutet.

Däremot är det klart att processen räddar liv i kritiska lägen med svår näringsbrist. En musunge som föds utan förmåga till autofagi riskerar att dö under svältperioden som uppstår innan den kan börja dia.

Hos människor är det känt att rubbningar i autofagins biologiska maskineri ligger bakom flera sjukdomar. Den sällsynta diagnosen vici-syndromet drabbar barn som ärver en mutation från båda sina föräldrar. Bland symtomen finns allvarliga skador i hjärnan och immunsystemet.

Hos vuxna kan störd autofagi orsaka neurodegenerativa sjukdomar, cancer och rubbningar i ämnesomsättningen. Medicinen metformin mot diabetes typ 2 påverkar cellernas autofagi. Det gör även malariamedicinen klorokin. Båda preparaten uppfanns i början av förra seklet. Forskare upptäckte tidigt att de fungerade, men har först på senare år insett hur.

Yoshinori Ohsumis forskning har gett detaljerad kunskap om det biologiska maskineri som gör att celler kan bryta ner och återskapa sig själva. Det öppnar nya möjligheter för att utveckla mediciner.

Databasen clinicaltrials.gov innehåller data om experiment med nya behandlingar runt om i världen. Där finns just nu 63 studier som specifikt handlar om autofagi. Drygt två tredjedelar av dem går ut på att bota cancer. Vissa experimentella behandlingar ökar cellernas autofagi, andra minskar den. Vad som är mest effektivt beror på typen av tumör, berättar Boris Zhivotovsky, professor i toxikologi vid Karolinska institutet. Han känner Yoshinori Ohsumi och arbetar själv med autofagi.

– Jag är övertygad om att de pågående försöken kommer att leda till nya mediciner inom mindre än tio år, säger Boris Zhivotovsky.