Från DNA till KBT

Har jag anlag för övervikt? Är jag resistent mot vinterkräksjuka? Kanske är jag glutenintolerant? I apotekshyllan står de uppradade, DNA-testerna som jag enkelt kan göra hemma och som kan besvara mina frågor. På nätet är utbudet ännu större. Man kan beställa faderskapstest, test för fosterdiagnostik, trombos-test, test för att avgöra om man är enäggs- eller tvåäggstvillingar. Den som vill veta ännu mer kan för 99 euro genotypa sig på samma sätt som görs i vetenskapliga studier och få 1 000 000 av sina gener analyserade.

Man kan få veta om man löper genetisk risk att drabbas av parkinson, alzheimer eller bröstcancer. Det sistnämnda annonseras extra: ”Nyhet! BRCA1 och BRCA2!” Det rör sig om gener som, om de är muterade, är associerade med 50–80 procents livstidsrisk att utveckla bröstcancer.

Dessutom kan man få information om huruvida man har anlag för att gilla koriander, ha en viss typ av öronvax, bli myggbiten eller ha sammanväxta ögonbryn.

Men ingenstans finns tester eller analyser för psykiatriska sjukdomar.

DNA-molekylen upptäcktes på 1950-talet och ända sedan 1970-talet har det dessutom gått att ändra i den genetiska koden. Man har kunnat klippa och klistra i DNA-strängar hos bakterier och djur, ja till och med människor.

Men psykiatrisk genetik har av olika anledningar sackat efter.

Man ärver i genomsnitt hälften av sina gener från den ena föräldern och hälften från den andra. Är någon av dem bärare av en riskvariant av en gen löper man olika stor risk att få den, beroende på vilken gen det handlar om. Bröstcancer är ett sånt exempel. Andra exempel finner vi inom de psykiatriska diagnoserna. Man talar om ärftlighet för adhd, för depression och till och med för självmord.

Genetisk forskning inom psykiatri är ett relativt nytt fält och har ofta fokuserat på å ena sidan ärftlighet och å andra sidan specifika gener som man trott kan spela en viktig roll i att utveckla en sjukdom – lite på samma sätt som bröstcancergenerna BRCA1/BRCA2. Att de flesta psykiatriska tillstånd är ärftliga i någon mån har man kunnat konstatera, men man har däremot inte kunnat hitta några enskilda gener som spelar en avgörande roll.

Men under det senaste decenniet har det skett ett skifte. Forskningsmetoden bestod tidigare av mer eller mindre kvalificerade gissningar av vilka enskilda gener man skulle studera, vilket inte gav några direkta resultat.

I dag kan man undersöka upp till en miljon genvarianter hos varje individ. Hela genomet, det vill säga en persons hela genetiska uppsättning, består av cirka 3 miljarder genvarianter. Förutom genotyp brukar man också prata om fenotyp, som är fysiska eller observerbara egenskaper, som att ha en viss ögonfärg, längd, ett personlighetsdrag eller en sjukdom. Genome-wide association study, GWAS, kallas en metod där man undersöker vanliga genvarianters koppling till en viss fenotyp, till exempel en sjukdom eller en personlighetsegenskap.

I en ny vetenskaplig artikel, publicerad i Science, har Verneri Anttilas forskarlag studerat nästan 900 000 personer med hjälp av GWAS. De har kommit fram till att samma gener verkar vara involverade i en rad olika psykiatriska sjukdomar. Studien är den största i sitt slag. 25 olika psykiatriska och neurologiska sjukdomar studerades hos 265 218 personer som jämfördes med 784 643 friska kontrollpersoner. Det handlar alltså om en grupp genvarianter som förekommer oftare hos personer som har dessa sjukdomar. I studien kunde de se att dessa genvarianter är associerade med flera psykiatriska sjukdomar som adhd, bipolär sjukdom, depression och schizofreni. Neurologiska sjukdomar – i studien undersöktes till exempel alzheimer och stroke – däremot verkar vara genetiskt skilda från både varandra och från de psykiatriska diagnoserna. Ett undantag från detta var migrän, som var tydligt korrelerat med adhd, depression och Tourettes syndrom.

– Många av dessa psykiatriska sjukdomar har visat sig vara starkt sammankopplade genetiskt. En möjlig förklaring är att sjukdomarna till exempel har samma bakomliggande biologiska mekanismer, säger Verneri Anttila. De neurologiska sjukdomarna skiljer sig mycket åt – de är mer tydligt avgränsade från varandra.

Enligt forskarna tyder den höga graden av genetisk korrelation mellan psykiatriska sjukdomar på att de diagnoskategorier vi använder i dag inte riktigt avspeglar den underliggande biologin. De diagnossystem som används i psykiatri och psykiatrisk forskning bygger på förekomsten av ett antal symtom hos patienten. I systemen finns ett stort överlapp. Samma symtom återkommer i flera diagnoser. Olika individer med samma sjukdom kan dessutom ha helt skilda symtom, men båda uppfyller diagnosen.
Verneri Anttilas studie bekräftar detta problem.

– De psykiatriska diagnoskriterierna är inte så användbara för att hålla isär sjukdomar. Vi har utvecklat statistiska metoder som vi hoppas kunna använda för att undersöka vad som händer om man ser på de här sambanden, om man tar bort eller lägger till symtom, berättar han.

Samtidigt som det finns genetiska likheter mellan en rad psykiatriska sjukdomar så är de vad man kallar för genetiskt komplexa sjukdomar, det vill säga sjukdomar där mer än en gen är inblandade. Det tycks helt enkelt inte finnas en enskild adhd- eller schizofreni-gen.

– I dag vet vi inte hur viktig genetiken är för vår psykiska hälsa men vi vet är det är oerhört komplext. Det är hundratals, troligtvis tusentals gener som påverkar vilka psykiatriska symtom vi utvecklar, och dessutom påverkar vår miljö oss ungefär lika mycket. En sak som vi ser i denna studie är att generna verkar vara viktigare ju yngre man är. En psykiatrisk sjukdom som uppträder tidigt i livet beror till större del på genetisk sårbarhet än om den uppträder sent, säger Verneri Anttila.

Alla människor föds med en viss sårbarhet för att utveckla olika typer av ohälsa. Sårbarheten utgörs av ens genetiska arv, det vill säga ens medfödda förutsättningar. Det som avgör om sårbarheten yttrar sig i någon form av ohälsa är yttre påverkan eller stress av olika slag. Ju mer sårbar en person är, desto mindre behöver påfrestningen vara för att resultera i ohälsa. Stress kan innebära många saker – inre stress eller yttre påfrestningar, men också påverkan från miljön vi lever i. Enligt den här teorin kan alltså viktiga livshändelser eller förändringar i hormonnivåer fungera som utlösare för till exempel en depression eller ångestsjukdom.

Nästa steg för forskarna är att trots den genetiska komplexiteten faktiskt undersöka specifika gener.

Verneri Anttila vill se vad de här generna har för roll, till exempel om de är viktiga för att utveckla vissa hjärnstrukturer, eller i ett visst stadium av hjärnans utveckling.

Genom att förstå underliggande biologiska mekanismer kan vi öka förståelsen om varför och kanske hur sjukdomarna uppstår. Men om detta ska komma patienter till gagn behöver det också göra ett avtryck i den psykiatriska vården. Att genom genteknik manipulera och förändra arvsmassan förutsätter att man vet vad man ska ändra, och till vad. Genetiskt komplexa sjukdomar lämpar sig ganska dåligt för den typen av behandlingar. Däremot kan man tänka sig att använda den informationen vi kan få genom DNA-analyser i ett kliniskt arbete.

Psykologen Evelyn Andersson disputerade i somras på en avhandling med titeln From DNA to CBT (Från DNA till KBT). Där ville hon undersöka genetiska markörer för psykologisk behandling vid depression och ångesttillstånd.

– Frågeställningen kommer egentligen från en längre tradition inom läkemedelsforskning av att kunna individualisera behandling baserat på genotyp, säger Evelyn Andersson.

Hypotesen var att allt beteende är mer eller mindre genetiskt, vilket även borde innefatta hur vi reagerar på psykoterapi. Effekten av behandling skulle därför till viss del kunna antas bero på vilken genetisk uppsättning man har.

Det här har Evelyn Andersson och hennes kolleger vid Karolinska institutet undersökt genom tusentals DNA-prov från personer som genomgått kbt-behandling för vanliga depressions- och ångesttillstånd och gjort analyser av genotyper, däribland GWAS-analyser, och behandlingsutfall.

– Vi har som första forskargrupp hittat en signal som antyder att genetisk risk för autism minskar sannolikheten att svara på kbt vid depression. Andra forskare behöver också undersöka detta för att utesluta att det är ett tillfälligt fynd. Det finns anledning att gå vidare. Men man måste komma ihåg att tillstånden är oerhört komplexa. I begynnelsen trodde man att man skulle kunna hitta en gen som skulle kunna förklara mycket. Det har visat sig att varje gens bidrag till uppkomsten är minimalt. Det finns enormt många fler gener involverade än vad vi trott.

Att hundratals genvarianter kan vara kopplade till en viss sjukdom gör att sannolikheten för en lansering av självtest för psykiatriska sjukdomar är ganska liten.

Det har även gjorts ansträngningar för att undersöka om genetiken kan påverka hur man svarar på behandling med både psykoterapi och läkemedel. Men för att göra denna typ av studier krävs enorma grupper att studera på – tio- eller hundratusentals deltagare för varje studie. Och för att nå sådana siffror krävs internationella samarbeten mellan forskare. Det går inte utan att man hjälps åt, menar Evelyn Andersson.

– Dessutom finns etiska utmaningar. Det är strikt styrt av lagar och regler vad man får och inte får göra inom genetisk forskning, vilket är en förutsättning för att det ska fungera. Man behöver vara otroligt noggrann när man utför genetiska tester. Vi är helt beroende av försökspersonernas frivilliga deltagande. Det bygger på en tillit till oss forskare, att vi kan förvalta det förtroendet och den informationen, säger Evelyn Andersson.

Samtidigt blir metoderna för att göra genetiska analyser både bättre och billigare, vilket också är en förutsättning när grupperna man vill studera är så pass stora.

– Det vi hoppas på i framtiden är att hitta genetiska markörer som kan göra att patienter ska slippa genomgå behandling som riskerar att misslyckas. Det vore fantastiskt att kunna ta ett DNA-prov och utifrån det kunna avgöra vilken behandling som skulle fungera bäst.

Julia Boberg är legitimerad psykolog och doktorand vid Karolinska institutet, där hon tillsammans med Evelyn Andersson ingår i Christian Rücks forskargrupp.

F&F 9/18 Hjärnan ges ut i samarbete med Modern Psykologi.