Nytt slags blodtest hittar alzheimer tidigt

Alzheimers sjukdom är den vanligaste formen av demens. Varje år får 25.000 svenskar diagnosen, och omkring 100.000 personer i Sverige och deras anhöriga lever med alzheimer.

– Det är en fruktansvärd sjukdom där vi länge har arbetat för att ta fram en smidig och träffsäker diagnostik, säger Henrik Zetterberg, professor i neurokemi och verksam vid Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, samt vid sjukhuslaboratoriet vid Sahlgrenska universitetssjukhuset och Dementia Research Institute i London.

Och just i år har det blivit något av en ketchup-effekt – från att det inte har funnits någon tillräckligt exakt teknik, finns det nu två fungerande blodtester. Henrik Zetterberg är en av de svenska forskare som deltagit i utveckling och utvärdering av dem.

Vägen till ett enkelt och pålitligt diagnostiskt test har varit lång (se tidslinje i grafiken). För att kunna slå fast att det är just alzheimerdemens har läkare hittills behövt intervjua patienter och anhöriga, göra olika minnestester och sedan komplettera med två objektiva, biologiska provtagningar. Den ena är att ta prov från ryggvätskan, som också kallas cerebrospinalvätskan, som förutom i ryggkotpelaren även flödar inuti hjärnans hålrum. Provet tas med en nål mellan kotorna i ländryggen. I vätskan mäts sedan förekomst av biomarkörer, speciella proteiner, som avspeglar de förändringar i hjärnan som hänger ihop med just Alzheimers sjukdom. Avigsidan med provet är att själva provtagningen kan upplevas som obehaglig och vissa yngre personer kan få svår huvudvärk efteråt.

– Prov på ryggvätskan kan också vara problematiskt för de patienter som står på blodförtunnande behandling och därför riskerar blödningar, säger Henrik Zetterberg.

Han har sedan början av 2000-talet arbetat med att utveckla och analysera denna form av prover, i nära samarbete med kollegan Kaj Blennow, professor i klinisk neurokemi vid Sahlgrenska akademin.

Det andra sättet att säkert ställa en alzheimerdiagnos har varit att avbilda hjärnan med så kallad positronemissionstomografi, PET. Här är det mängden inlagringar i hjärnan av ett protein kallat amyloid som mäts. Haken med dessa undersökningar är att de är ”gör-dyra”, som Henrik Zetterberg uttrycker det på göteborgska. Det beror dels på att de så kallade radioliganderna som ska binda till amyloiden är dyra att tillverka, och dels på kostnaden för själva apparaterna och kringpersonalen – en undersökning kan gå på 20.000 kronor.

Därför har forskare inom alzheimerfältet haft siktet inställt på ett enkelt, träffsäkert och smidigt test för att kunna bekräfta om en patient är drabbad av sjukdomen, eller inte. Och i år har man alltså kommit i mål med inte mindre än två stycken blodtester. Henrik Zetterberg och parhästen Kaj Blennow har från svenskt håll varit drivande i detta arbete, tillsammans med Oskar Hansson, professor i neurologi vid Lunds universitet och överläkare vid enheten för klinisk minnesforskning vid Skånes universitetssjukhus.

Det test som tagits fram på Sahlgrenska universitetssjukhuset kallas fosfo-tau181. Det känner igen en kemiskt modifierad variant av ett alzheimerprotein, kallat tau, som kroppen försett med en fosfatmolekyl. Eftersom det finns förhållandevis lite av detta protein i blodplasma, jämfört med i ryggvätskan, krävs att blodtestet är extremt känsligt. Här används en ny teknik som kallas single molecule array, som kan mäta ytterst låga halter av det protein man letar efter (se grafik).

Blodtestet är snart tillgängligt att användas i Sverige, där de insamlade proverna inledningsvis kommer att analyseras vid det laboratorium där Henrik Zetterberg är verksam. De första resultaten publicerades i mars i år i tidskriften Nature Medicine och i april i Lancet Neurology och visade på en diagnostisk träffsäkerhet för Alzheimers sjukdom på ungefär 90 procent, även tidigt i sjukdomsförloppet.

Men redan i juli kom resultat för en variant av testet, kallat fosfo-tau217, utvecklat av det amerikanska läkemedelsbolaget Lilly. Som namnet antyder är även detta test riktat mot en fosforylerad variant av tau. Resultaten visar att detta blodtest inte bara är snäppet bättre än sin föregångare, utan även ligger på samma nivåer av tillförlitlighet som ryggvätskeprov och amyloid-PET.

– Tanken med den studie vi gjorde var att se om ett blodtest möjligen kunde närma sig amyloid-PET och ryggvätskeprov i träffsäkerhet. Till vår stora förvåning visade sig detta blodtest vara i princip lika bra, säger Oskar Hansson.

Studien som leddes från Lunds universitet publicerades i slutet av juli i tidskriften JAMA. Här beskrivs hur det nya testet utvärderats i tre olika patientgrupper. En omfattade 699 patienter från Malmö och Lund där testet med över 90 procents säkerhet visade sig kunna skilja alzheimer från annan slags demenssjukdom. En annan grupp patienter hade testats i den amerikanska delstaten Arizona och där hade blodprover från 34 personer med alzheimer och 47 utan sparats i en biobank. Blodtestet visade sig även här ha hög träffsäkerhet för sjukdomen.

Den tredje gruppen som undersöktes utgjordes av en släkt i Colombia som har en mycket ovanlig form av ärftlig alzheimer. Den beror på en speciell förändring i en gen kallad presenilin 1, vilket gör att sjukdomen drabbar de familjemedlemmar som bär på genvarianten redan i unga år – normalt insjuknar de i genomsnitt bara 44 år gamla.

– Här var syftet att se hur pass tidigt blodtestet kunde detektera sjukdomen och det visade sig att vi kunde fånga upp sjukdomen hos en 24-åring, alltså 20 år innan personen sedan fick tydliga symtom, säger Oskar Hansson.

En ytterligare skillnad mellan de båda blodtesten, förutom att fosfo-tau217 är bättre på att skilja ut alzheimer från andra demensorsakande sjukdomar, är en lite högre risk för falskt positiva svar för testet fosfo-tau181.

– Men falskt positiva svar är bara problematiskt om testet skulle börja användas för att göra en bred screening i befolkningen, där antalet förväntade fall är få. Men sådan bred screening är inte aktuell, säger Oskar Hansson.

Han berättar att blodtestet fosfo-tau217 nu utvärderas vid 15 vårdcentraler i Skåne. Tanken är att se hur ett blodtest fungerar i praktiken i primärvården, där folk normalt först söker för minnesproblem.

Enligt Oskar Hansson har primärvården i dag relativt dåliga verktyg för att detektera demens. Förutom att fråga ut patienten om symtom kan läkaren bland annat göra ett så kallat minimental test, där det gäller att exempelvis minnas tre olika föremål, ha koll på vilken dag och vilket år det är, samt att rita en klocka.

– Det finns också många andra sjukdomar och tillstånd som kan påverka minnet – därför utreder vi nu betydelsen av ett blodtest, säger han.

De som upplever problem med minnet erbjuds, om de ingår i studien, ett blodtest vid vårdcentralen, där de också får göra ett specialdesignat minnestest via smartphone. Därefter kallas de till minneskliniken vid Skånes universitetssjukhus för att ta ryggvätskeprov och göra PET-undersökning för amyloid, för att säkerställa en eventuell alzheimerdiagnos.

– Studien inleddes i januari 2020 och målet var att 600 personer skulle ingå, men sedan kom corona och allt stannade upp … Vi hoppas komma igång nu under senhösten med att inkludera fler deltagare, säger Oskar Hansson.

Vilket är då värdet av bättre diagnostik, när det i dagsläget inte finns någon behandling som stoppar Alzheimers sjukdom? Oskar Hansson och Henrik Zetterberg listar några skäl.

– Det finns symtomlindrande läkemedel och det är viktigt att personer med alzheimer får diagnos och denna behandling, även om den inte är fantastisk, säger Oskar Hansson.

Henrik Zetterberg betonar vikten av att kunna särskilja alzheimer från annat slags demens, exempelvis sådan som har koppling till Parkinsons sjukdom, då det finns olika hänsyn att ta vid behandling.

– En annan del är att skilja på alzheimer och andra slags minnesproblem, exempelvis orsakade av utbrändhet eller liknande, säger han och fortsätter:

– Kan man utesluta att en persons minnesstörningar har med alzheimer att göra är det förstås en lättnad för patienten, och det finns en poäng med att jobba vidare med kognitiv beteendeterapi för att hantera stress, om det är det som ligger bakom problemen.

Något som både Henrik Zetterberg och Oskar Hansson lyfter fram är att bra diagnostik är helt grundläggande för att kunna testa nya läkemedel mot just Alzheimers sjukdom. En stötesten i tidigare läkemedelsstudier har varit att få med personerna i tid, innan de är alltför svårt sjuka och fortfarande har tillräckligt mycket av sina kognitiva förmågor i behåll.

– En viktig del är också att med säkerhet veta att deras kognitiva problem faktiskt beror på just alzheimer, säger Oskar Hansson.

Ytterligare en fördel med att relativt enkelt kunna mäta förekomst av biomarkörer är att det ger ett objektivt mått på hur väl ett nytt läkemedel faktiskt fungerar, ihop med skattningsskalor av hur patienter klarar vardagen och upplever sin livskvalitet.

Under de senaste tio åren har en rad i förstone lovande alzheimerläkemedel visat sig ha otillräcklig verkan när de sedan har provats i större grupper av patienter. Enligt de svenska forskarna kan detta, åtminstone delvis, bero på att patienterna som inkluderats har varit för svårt sjuka, eller haft andra slags demens.

I dagsläget finns dock en ljusning vid horisonten – man har identifierat en antikropp som aktivt rensar bort så kallad beta-amyloid ur hjärnan. Antikroppen kallas aducanumab och kan i mars 2021 komma att godkännas för behandling av sjukdomen i USA, av deras motsvarighet till Läkemedelsverket, myndigheten Food and Drug Administration. De så kallade fas 3-studier som läkemedelsbolaget Biogen gjort och som ligger till grund för ett eventuellt godkännande är försiktigt positiva, men resultaten är inte dramatiska, enligt Oskar Hansson, som har deltagit i arbetet med att skriva ihop dokumentationen. Han lyfter ändå vikten av ett potentiellt nytt läkemedel.

– Det har varit så dystert i branschen att även konkurrerande läkemedelsbolag nu är jätteglada att det faktiskt kan vara ett nytt läkemedel på gång. Det är en liten pusselbit och ett steg på vägen, som ändå indikerar att vi inte har tänkt alldeles fel vad gäller sjukdomens orsak, säger han.