Svante Pääbos väg till Nobelpriset

Inför min resa till Denisova­grottan för tre år sedan frågade jag Svante Pääbo om han hade några praktiska råd. Han nämnde strapatserna på vägen dit. Grottan ligger minst sagt avsides. Först flyg via Moskva till Novosibirsk, sedan ett halvt dygn på allt sämre vägar genom stäpp och skogsbevuxna bergstrakter. Och så den livsfarliga trafiken. Trots att Ryssland har högertrafik är det vanligt att folk i södra Sibirien dånar fram i begagnade bilar från Japan, byggda för vänstertrafik med ratten till höger.

– Sitt aldrig bredvid föraren i en sådan bil! Om han påbörjar en omkörning så kommer du att se den mötande jättelastbilen med gods från Mongoliet. Men föraren ser ingenting för han har ratten på fel sida, sa Svante Pääbo.

Denisovagrottan ligger i Altai­bergen i ett område där Ryssland möter Mongo­liet, Kina och Kazakstan. Efter att Vladimir Putin inledde sitt anfallskrig mot Ukraina har platsen blivit ännu mer svårtillgänglig, åtminstone för icke-ryska forskare. Svante Pääbo är bekymrad över det fortsatta sam­arbetet med ryska kollegor.

– Vi har prover och data som vi samlade redan innan kriget började. Det fortsätter vi att arbeta med. Men hur det sedan blir vet vi inte, säger Svante Pääbo när jag till slut når honom på telefon efter tillkännagivandet av hans Nobelpris.

Genom åren har jag intervjuat honom åtskilliga gånger, bland annat 2005 när han för första gången berättade för en journalist att han är Nobelpristagaren Sune Bergströms hemlige son. Det var en privatsak som han tidigare hade hållit inom den närmaste vänkretsen.

Svante Pääbo bor i Tyskland men är ofta i Sverige. I slutet av 1990-talet var han med om att grunda Max Planck-institutet för evolutionär antropologi i Leipzig, där han leder avdelningen för evolutionär genetik. Det specialbyggda huset har bastu på taket och en fjorton meter hög klättervägg i entréhallen, allt enligt Svantes önskemål.

Han är senigt byggd och har smalt ansikte med ögonbryn som ofta drar sig uppåt för att understryka någon underfundighet. Tre gånger har han överlevt resan tur och retur till Denisova­grottan.

– Det är en väldigt cool plats, säger Svante Pääbo.

När jag själv fick möjlighet att besöka grottan 2019 var det i samband med att Forskning & Framsteg arrangerade en läsarresa till södra Sibirien. Det var en stor upplevelse. Lyckligtvis klarade vår minibuss färden utan bucklor.

Den sista lilla biten mot grottan består av en gångstig längs en östvänd dalsida. Från ingången syns floden Anui längst ner i dalen med Altai­bergen som fond på andra sidan. Grottans första kammare är hög som en katedral och förvånansvärt upplyst. En glipa i taket släpper in dagsljus från en disig hösthimmel.

Längre in öppnar sig ytterligare två rum; till höger det södra galleriet och längst in i berget det smala östra galleriet där utgrävningar pågår för fullt. Den sammanlagda golvytan är ungefär 270 kvadratmeter. Grottans namn kommer från en ortodoxt kristen eremit, Denis, som sägs ha bott här någon gång på 1700-talet.

Under förhistorisk tid har invånarna bestått av flera olika människotyper om vartannat. Sovjetiska arkeologer startade utgrävningar här för ungefär femtio år sedan. De har bland annat hittat fossila lämningar av djur som hyenor och björnar, fragment av mänskliga ben samt stenverktyg, armband, pärlor och annat pynt.

Men det som gjort grottan världsberömd är ett fynd från 2008, ett cirka 40 000 år gammalt ben från toppen av ett lillfinger. Genom att analysera arvsmassa från denna benflisa stor som en halv sockerbit lyckades Svante Pääbo och hans medarbetare visa att den kommer från en tidigare okänd människosort.

Upptäckten av de så kallade denisova­människorna var ett stort genombrott, och ett viktigt skäl till att Svante Pääbo belönas med årets Nobelpris i fysiologi eller medicin. Till skillnad från sin far, som delade sitt pris med två andra, får han hela äran som ensam pristagare. Nobelförsamlingen vid Karolinska institutet slår fast att Svante Pääbos banbrytande upptäckter har skapat ett helt nytt forskningsfält, paleogenomik.

Detta forskningsfält hade en trevande start. Svante Pääbos första vetenskapliga passion – egyptologi – blossade upp efter att han som 13-åring reste till Egypten tillsammans med sin mamma Karin och besökte Cheopspyramiden i Giza och Tutankhamuns grav i Konungarnas dal.

Karin Pääbo kom till Sverige som krigsflykting från Estland sommaren 1944. Hon var då 19 år gammal. På kort tid lyckades hon lära sig svenska, ta sig igenom gymnasiet och läsa kemi, botanik och zoologi vid universitetet i Lund. Där träffade hon också Sune Bergström, som var professor och redan gift.

Svante föddes i Stockholm 1955 och växte upp i den då problemtyngda förorten Bagarmossen. Pappa Sune Bergström blev kemiprofessor och senare rektor på Karolinska institutet. Han bosatte sig på Östermalm med sin officiella fru och son. Varje lördag åkte han ut till Bagarmossen för att besöka Karin och Svante. Hemma hette det att han var på jobbet.

Så småningom började Svante Pääbo läsa egyptologi vid Uppsala universitet. Men efter några terminer tappade han sugen. Han såg inga tecken på att forskningen gick framåt.

– Så jag började läsa medicin mest för att få ett jobb.

År 1981 fick han en tjänst som doktorand i Uppsala. Uppdraget var att studera hur adenovirus överlistar immunsystemet. Året därpå blev hans pappa Nobelpristagare för sin forskning om prostaglandiner, ett slags lokala signalämnen i kroppen som hjälper till att återställa balansen i skadade vävnader.

Men som hemlig son fick Svante Pääbo nöja sig med att följa festlig­heterna på tv. Hemlighetsmakeriet slutade först kort innan Sune Berg­ström dog år 2004. Då, nästan 50 år gammal, träffade Svante för första gången sin bror Rurik. Svante hade hela tiden känt till Rurik, men Rurik hade inte haft en aning om att han hade en bror.

– Till min lättnad gick det väldigt bra. Jag hade alltid varit rädd för vad det skulle innebära, hur vi skulle förstå varandra. Som tur är har han en väldigt förnuftig fru som först träffade mig och kollade att jag inte var knasig, säger Svante Pääbo.

I dag träffas de varje gång Svante är i Stockholm. Han berättar att det också hade sina fördelar att hans pappa var hemlig.

– Det kan nog vara jobbigt att växa upp med en berömd far. Om något går bra säger folk att man har fått hjälp av sin pappa. Går det dåligt, då blir det en stor sak eftersom fadern är så berömd.

Under tiden som doktorand i Uppsala insåg Svante Pääbo att en historisk möjlig­het hade öppnat sig. Gentekniken hade utvecklats tillräckligt långt för att det på allvar skulle vara värt att försöka analysera arvsmassa från en mumie. Den avgörande frågan var om dna-molekyler är så kemiskt stabila att de kan finnas kvar under lång tid i en död kropp.

För att undersöka saken gick Svante Pääbo till Ica och köpte en bit kalvlever och lät den torka i ett av laboratoriets värmeskåp. När han såg att det faktiskt gick att isolera kalv-dna från den uttorkade vävnaden bestämde han sig för att försöka göra samma sak med material från en mumie – men lät bli att berätta om planen för sin handledare. Han var trots allt anställd som virusforskare.

Svante Pääbo reste till Pergamonmuseet i dåvarande Östberlin och lyckades tjata till sig några gram balsamerad vävnad från mindre värdefulla mumier. Tillbaka i Uppsala fortsatte han med virusforskningen på dagtid. Kvällar och helger ägnade han sig åt sina mumier. Till slut lyckades han isolera en bit mänsklig arvsmassa från en 2 400 år gammal barnmumie.

Det blev sensation. Nyheten täckte omslaget på den ansedda vetenskapstidskriften Nature i april 1985. Plötsligt hade gentekniken tagit ett rejält kliv in i arkeologin. Allan Wilson, en ledande evolutionsbiolog vid University of California, Berkeley, blev så imponerad att han skrev och frågade om han kunde få vara gästforskare i Svante Pääbos labb. Allan Wilson hade tidigare isolerat en bit 140 år gammalt dna från en kvagga, en utdöd släkting till dagens zebra. I övrigt hade ingen analyserat dna som var äldre än några år. Svante Pääbo blev tvungen att säga nej eftersom han inte hade något eget labb. Han hade inte ens disputerat.

I stället åkte Svante till Kalifornien. Vid sidan om arbetet i Allan Wilsons labb engagerade han sig i gayrörelsen och ägnade en stor del av sin fritid åt att stötta människor med aids, en obotlig sjukdom på den tiden. I boken Neandertalmänniskan: På spaning efter försvunna gener (Fri tanke, 2014) beskriver han sig själv som bisexuell. Numera lever han med en kvinna som han lärde känna i laboratoriet i Berkeley, den amerikanska primato­logen och genetikern Linda Vigilant. De gifte sig 2008 och har en son och en dotter tillsammans.

I Berkeley påbörjade han också arbetet som långt senare skulle göra det möjligt att analysera hela arvsmassan hos en neandertalmänniska. Han insåg att de tekniska svårigheterna var enorma – och att hans sensationella rapport om arvsmassan från en mumie tyvärr var missvisande. De mänskliga dna-molekyler han hade isolerat var relativt långa. Senare forskning har visat att dna i arkeologiska prover bryts ner till korta bitar. Det betyder att arvsmassan han analyserade förmodligen var en förorening.

– Det är nog mer sannolikt att arvsmassan kommer från någon annan än mumien.

Kanske från en museivaktmästare, kanske från honom själv. Svante Pääbo har påtalat problemet och har lagt ner mycket arbete på att göra forskningen om forntids-dna mer pålitlig.

När Allan Wilson dog i leukemi år 1991 återvände Svante Pääbo till Europa. Bara 35 år gammal blev han utnämnd till professor i biologi vid Ludwig-Maximilians-Universität München i Tyskland. Där bestämde han sig för att försöka analysera dna från en neandertalares mitokondrier, ett slags bakterieliknande enheter inuti celler som bidrar till omsättningen av energi.

Merparten av den genetiska informationen i en mänsklig cell finns i kärnan, men mitokondrierna har sin egen lilla arvsmassa. Eftersom de förekommer i tusentals kopior i varje cell är mitokondrie-dna lättare att hitta och analysera än kärn-dna.

Efter ett par års förhandlingar med Neanderthal Museum i Tyskland fick Svante Pääbo tillgång till en neandertalare. Det var till på köpet urneandertalaren – det fossil som hittades i den tyska Neanderdalen år 1856 och som gav namn åt den utdöda arten. Forskarna fick tillstånd att borra loss två gram ben från urneandertalarens vänstra överarm.

Resultaten visade att neandertalarna, som försvann för ungefär 30 000 år sedan, inte har bidragit med något mitokondrie-dna till oss som lever i dag. Men mitokondrierna rymmer bara en bråkdel av det biologiska arvet. Därför bestämde sig Svante Pääbo för att ta sig an den betydligt svårare uppgiften att avläsa hela arvsmassan i cellkärnan hos en neandertalare. Liksom hos oss människor är den en följd av cirka tre miljarder dna-bokstäver (baspar).

I samma veva blev han kontaktad av en representant för Max Planck-sällskapet, en organisation som driver forskningsinstitut runt om i Tyskland med olika vetenskapliga inriktningar. Han fick ett generöst erbjudande om att grunda ett helt nytt institut.

Detta var ytterligare en historisk möjlighet. Efter murens fall och den tyska återföreningen år 1990 fanns en politisk vilja i väst att hjälpa forna Östtyskland att komma i kapp inom vetenskap. Max Planck-sällskapet ville satsa på antropologi eftersom det var ett efter­satt forskningsfält i hela Tyskland. Eftersatt på grund av ett tungt arv.

Föregångaren till Max Planck-sällskapet hette Kaiser Wilhelm-sällskapet och drev under andra världskriget ett institut för antropologi, mänsklig ärftlighet och rashygien i Berlin. En av forskarna där var läkaren och människorättsbrottslingen Josef Mengele, ökänd för grymma experiment på fångar i Auschwitz.

Svante Pääbo blev tvungen att förhålla sig till historien, men hade som svensk ingen direkt koppling till den tyska antropologins övergrepp. Han påpekade att Adolf Hitler varit död i mer än ett halvsekel och inte längre borde få diktera vad forskare får och inte får göra.

Hans idé om vad det nya institutet skulle sträva efter var väsensskild från Kaiser Wilhelm-sällskapets rasbiologi. Målet skulle vara att bygga upp en institution där forskare från olika discipliner samlas kring frågan om vad som gör människan unik, varför vi som kollektiv blivit så framgångsrika att vi förökat oss till många miljarder och utvecklat teknik så avancerad att vi till och med kan avläsa och redigera arvsmassan hos oss själva och andra levande organismer. Och arbetet skulle bygga på hårda fakta om människans utvecklingshistoria, inte på grumliga tankar om raser.

– I mitt tycke finns det inget genetiskt berättigande att tala om mänskliga raser. Ras är ett sociokulturellt begrepp som dessvärre är en stor faktor i våra samhällen, men det finns ju ingen enhetlig definition, säger Svante Pääbo.

Biologerna har inte heller någon enhetlig definition av en art. År 2010 blev Svante Pääbos forskargrupp klar med att avläsa hela arvsmassan hos neandertalmänniskor. Resultaten publicerades i tidskriften Science och väckte stor uppmärksamhet. Jämförande analyser visade att den senaste gemensamma föregångaren till neandertalarna och oss själva levde för ungefär 800 000 år sedan. Vår gren utvecklades sedan gradvis vidare mot Homo sapiens, där de äldsta resterna som hittats är cirka 300 000 år gamla. 

Men det var ett annat fynd i rapporten som var den verkliga sensationen. Jämförelserna avslöjade att neandertalare och moderna människor fick barn med varandra under tiotusentals år av sam­existens på jorden. Enligt en färsk uppskattning kommer mellan 1 och 2 procent av arvsmassan hos nu levande människor med rötter i Europa och Asien från neandertalare.

Denna sammanblandning går på tvärs mot åtminstone ett av biologernas många artbegrepp, nämligen tanken på att två individer tillhör samma art om de kan få fertil avkomma. Med den definitionen skulle alltså Homo sapiens och Homo neanderthalensis vara en och samma art. Svante Pääbo undviker att använda latinska namn om folkgrupper eftersom det innebär att man måste ta ställning till om grupperna ingår i samma art eller underart.

– Du hör mig aldrig skriva eller säga Homo neanderthalensis för det leder bara till bråk. Och det blir dåliga bråk för det finns ju inget svar, säger Svante Pääbo.

Han är betydligt mer intresserad av konkreta fakta, som att de skärvor av neandertal-dna som finns kvar hos oss nu levande människor tillsammans utgör ungefär 40 procent av neandertalarnas hela arvsmassa. Eller att den viktigaste genetiska riskfaktorn för att bli svårt sjuk av covid är ett arv från neandertalarna.

Även denisovamänniskornas arvsmassa finns kvar i den nu levande mänskligheten, bland annat hos folk i Melanesien och Sydostasien. Där bär människor på upp till 6 procent denisova-dna. Ett av många intressanta arv från denisovamänniskorna är en variant av genen Epas1 som gör det lättare att klara sig i syrefattig luft på hög höjd. Denna genvariant är vanlig bland dagens tibetaner.

På ett övergripande plan har paleogenomiken gett en ny bild av vår evolutionära historia. När den moderna människan vandrade ut ur Afrika levde åtminstone två besläktade folkgrupper redan i Eurasien, den väldiga landmassa som utgör Europa och Asien. I väst dominerade neandertalarna medan denisova­människorna i huvudsak verkar ha hållit till längre österut. En spännande fråga är hur de samspelade med varandra och med våra egna förfäder. Här har Denisova­grottan en unik roll.

– Det är den enda platsen som vi hittills känner till där vi med säkerhet vet att åtminstone tre människoformer har levt i samma grotta: denisovaner, neandertalare och moderna människor, säger Svante Pääbo.

Noggranna analyser av 103 olika sedimentlager samt dussintals utgrävda föremål tyder på att grottan har varit befolkad i ungefär 200 000 år. Denisovanerna kom först och blev kvar under lång tid. Neandertalare kom i flera vågor, den sista med rötter långt västerut. De äldsta spåren av moderna människor i regionen är cirka 45 000 år gamla.

Svante Pääbo tror att de olika människoformerna relativt ofta fick barn med varandra när de träffades. Till stöd för den tanken nämner han Denny, en flicka som levde i grottan för drygt 50 000 år sedan och var minst 13 år gammal när hon dog.

Allt som finns kvar av Denny är en cirka 2,5 centimeter lång benflisa. Benflisans mitokondrier visade sig komma från en neandertalare. En mer omfattande genetisk analys avslöjade att varje kromosompar hos Denny bestod av en kopia från en neandertalare och en kopia från en denisovamänniska. Slutsatsen blev att Dennys mamma var neandertalare och hennes pappa denisovan. Av en slump hade forskarna hittat en avkomma i första generationen från två olika människoformer. Båda dessa folkgrupper är sedan länge utdöda men har alltså lämnat vissa spår i oss, den enda människosort som finns kvar.

På många sätt är vi säregna. Ingen av våra närmaste släktingar verkar ha varit våghalsiga nog att korsa vatten där man inte ser land på andra sidan. Vi har uppfunnit språk i tal och skrift. Och i våra bästa stunder kan vi samarbeta och skapa storverk som pyramider och rymdraketer. En rimlig tanke är att allt detta hänger samman med något som finns i vår arvsmassa, men som saknas hos våra utdöda släktingar.

Den växande forskningen om paleogenomik har identifierat ungefär 31 000 sådana skillnader: positioner i arvsmassan där moderna människor i hela världen bär på en ny dna-bokstav, medan både denisovaner och neandertalare har kvar en bokstav från den tid då våra utvecklingslinjer avvek från schimpansernas. Skillnaderna påverkar bara ett åttiotal av alla de proteiner som är så viktiga för hur våra kroppar fungerar. Denna lista med proteiner står i fokus för Svante Pääbos fortsatta forskning.

– Egentligen hade jag tänkt pensionera mig i slutet av året och bara fortsätta på deltid med att leda en forskargrupp i Japan, säger han.

Men tidigare i år (före tillkännagivandet av årets Nobelpris) fick han frågan om att fortsätta i fem år till hos sin nuvarande arbetsgivare i Tyskland. Han tackade ja. Planen är att ägna mindre tid åt att avläsa arvsmassa från utgrävningsmaterial – och mer åt genetiska jämförelser med den moderna människans utdöda släktingar för att ta reda på vad som gör oss så speciella.

Det arbetet pågår för fullt. Så sent som i september i år rapporterade Svante Pääbo och hans medarbetare att moderna människor har en mutation i ett protein som gör att hjärnan under sin tidiga utveckling producerar fler celler av en typ som senare bildar hjärnbarken. Det kan ha bidragit till att vår hjärna, som till storleken liknar neander­talarnas, fick en mer avancerad hjärnbark.

Samma forskargrupp har tidigare kommit fram till att moderna människor har förändrade varianter av proteiner som underlättar celldelning i hjärnbarken, vilket också kan ha präglat våra mentala förmågor.

I samarbete med forskare på Karolinska institutet har Svante Pääbo också upptäckt att nästan alla moderna människor har ett skydd mot så kallad oxidativ stress som saknas hos våra utdöda släktingar och nu levande människoapor. En muterad variant av proteinet glutation­reduktas sänker halten av reaktiva syreradikaler. Förändringen fungerar som ett slags rostskydd för cellernas biologiska maskineri.

Intressant i sammanhanget är att mellan 1 och 2 procent av dagens befolkning på den indiska halvön bär på neandertalvarianten av genen. De drabbas betydligt oftare än andra av inflammatoriska sjukdomar i bland annat blodkärl och tarmar.

– Vi börjar skrapa på ytan och hittar saker på listan över skillnader som har en funktionell be­tydelse, säger Svante Pääbo.

Han är angelägen om att samla mer kunskap om våra utdöda släktingar och hoppas på fortsatt utbyte med forskare i Ryssland. Förutom Denisova­grottan rymmer jättelandet mängder av viktiga utgrävningsplatser som på senare år lett till dna-fynd från såväl människor som andra organismer. Bland annat kunde ett forskarteam lett av den svenske genetikern Love Dalén vid Naturhistoriska riksmuseet i slutet av förra året presentera genetisk information från över en miljon år gamla tänder från mammutar. Det tidigare rekordet i konsten att avläsa uråldrig arvsmassa gällde en häst som levde för cirka 700 000 år sedan.

Men Ryssland har invaderat Ukraina och terror­bombar civila. Är det inte bättre att bryta alla former av samarbeten – även vetenskapliga – som en markering mot kriget? ”För mig är svaret ett tydligt ja”, skrev den svenske astronauten Christer Fuglesang i en opinionsartikel i Forskning & Framsteg omedelbart efter invasionen.

Svante Pääbo är inte lika säker. Han påpekar att åtskilliga ryska forskare, inklusive ledande arkeologer, har skrivit under ett offentligt upprop som fördömer kriget.

– När någon som lever i Ryssland gör det kan jag bara beundra dem och vill stödja dem på alla sätt jag kan. Det är lätt att sitta här och säga att vi ska inte göra det eller det. Men när man i Ryssland protesterar mot kriget riskerar man sin karriär och sina barns framtid, säger han.

Därför hoppas han på fortsatta samarbeten med individer. Visserligen brukar individuella forskare vara knutna till någon institution, som i sin tur är kopplad till staten. Men Svante Pääbo tror att det går att hitta lösningar. Som vanligt är han skeptisk mot kategoriska omdömen om folkgrupper.

– Jag tror det är en farlig utveckling att se varje person med ett visst pass som en representant för någonting, säger Svante Pääbo.