Ödlans gift bidrog till succémedicin mot fetma

Ödlan lämnar spår i sanden när den med makliga steg rundar en kaktus på väg mot sitt gömställe under ett stenblock. Svansen är påfallande knubbig. Liksom resten av kroppen är den svart med ljusgula ränder.

– Den är inte lämplig som husdjur, säger djurskötaren Bo Jonsson.

Gilaödlan Heloderma suspectum befinner sig i ett konstgjort ökenlandskap bakom en glasvägg på Skansenakvariet i Stockholm. Den är långt ifrån sällskaplig. För det mesta ligger den och trycker mer eller mindre nergrävd i sanden. Dessutom har den giftkörtlar i underkäken. Själva bettet pressar ihop körtlarna så att giftet flödar fram längs fåror i ödlans tänder. Smärtan varar i många timmar och känns som en brännande lavaström genom blodomloppet, enligt en naturfilmare som kom för nära en gilaödla med sin kamera i den nord­amerikanska Sonoraöknen för några år sedan.

Giftet innehåller över ett dussin olika kompo­nenter, inklusive en peptid – en kort kedja av aminosyror – som med tiden ledde till en ny typ av effektiva läkemedel mot fetma. De efterliknar det kroppsegna hormonet GLP-1 som utsöndras i tarmen efter en måltid.

Den första av dessa så kallade GLP-1-analoger började användas mot diabetes i USA redan 2005. På senare år har forskare upptäckt att några av dem minskar aptiten och hjälper mot fetma, även kallat obesitas. Nya kliniska studier har också visat att de minskar risken för hjärtsvikt, hjärtinfarkt och stroke – studier som den ledande vetenskapliga tidskriften Science i december 2023 utsåg till det årets största vetenskapliga genombrott.

– Det här är stort. Jag skulle säga att den här utvecklingen har förändrat hela bilden av vad obesitas är, säger Ylva Trolle Lagerros, forskare och läkare på Centrum för obesitas i Stockholm.

Vi människor blir allt tyngre. Under det senaste halvseklet har andelen med fetma (definierat som ett BMI över 30) i hela världen blivit nästan tre gånger större. Numera bor en majoritet av mänskligheten i länder där fler dör av övervikt och fetma än av brist på mat, och i Sverige har antalet personer med fetma stigit till 1,3 miljoner. Somliga drabbas av följdsjukdomar, som högt blodtryck, typ 2-diabetes, hjärtinfarkt, stroke, sömnrubbningar och vissa cancerformer. Dessutom möter människor med fetma många fördomar.

– Den här gruppen är utsatt på arbetsmark­naden, på utbildningar och i en mängd andra situationer i livet. Det är mycket stigmatisering, även inom
populärkulturen, säger Ylva Trolle Lagerros.

Den traditionella bilden har varit att fetma är ett tecken på svag vilja, en oförmåga att jobba sig ur något man själv har ställt till med. Ylva Trolle Lagerros tänker sig att effektiva läkemedel kommer att leda till större tonvikt på biokemiska faktorer. Hon drar en parallell till depressioner.

– Förut kunde man säga till någon som är deprimerad att skärpa till sig och börja ta pro­menader. Numera säger man att promenader är jättebra, men grunden för många är ändå att ta sin antidepressiva medicin.

På liknande sätt hoppas hon att läkemedel som verkligen hjälper mot fetma ska motverka uppfattningen om att symtomen bottnar i bristande karaktär.

Försöken att utveckla läkemedel som minskar kroppsvikten har en lång och i huvudsak dyster historia. Under förra seklet lanserades amfetamin och andra centralstimulerande preparat som bantningsmedel. Patienter gick ner i vikt, men riskerade också att fastna i missbruk.

Andra läkemedel innehöll sköldkörtelhormon som ökar ämnesomsättningen. Bland biverkningarna finns hjärtklappning, svettningar och i värsta fall livshotande rubbingar i hjärta och blodkärl.

Ämnet 2,4-dinitrofenol (DNP) kan också öka förbränningen genom att orsaka kortslutning i cellernas kraftverk, mitokondrierna. Fett omvandlas till värme och kroppstemperaturen kan bli farligt hög. Medlet är förbjudet men försäljning på nätet till kroppsbyggare och överviktiga har lett till dödsfall, även i Sverige.

Ännu ett misslyckat bantningsmedel bygger på cannabis. Ett välkänt fenomen bland konsumenter av marijuana och hasch är hungerkänslor, the munchies. Forskare vid ett franskt läkemedelsbolag fick idén att försöka dämpa aptiten genom att blockera de receptorer som reagerar både på drogen och på kroppsegna så kallade endocannabinoider. Idén ledde till att läkemedlet Acomplia blev godkänt i Europa 2006. Ett par år senare drogs det in på grund av biverkningar i form av svåra psykiatriska problem, inklusive självmord.

GLP-1-analogernas historia är annorlunda. Bantningsmedel var inget Daniel Drucker hade i tankarna när han som nyutexaminerad läkare sökte jobb på Massachusetts general hospital i USA i början av 1980-talet. Han hade vaga planer på en akademisk karriär och insåg att han behövde göra något slags forskning för att kvalificera sig. På den tiden hade molekylärbiologin kommit så långt att forskare kunde klippa och klistra i arvsmassa och studera gener genom att flytta dem från en art till en annan. Daniel Drucker, numera professor i medicin vid University of Toronto i Kanada, ville lära sig metoderna.

– Jag blev tillsagd att börja jobba med gener från marulkar, säger han.

Laboratoriet som anställde honom studerade peptidhormoner. Sådana finns det gott om i de langerhanska öarna, alltså de knippen av celler insprängda i bukspottkörteln som reglerar blodsockret, främst genom att tillverka hormonerna insulin och glukagon. Haken var att det då var tekniskt svårt att utvinna arvsmassa från langer­hanska öar hos däggdjur. Därför använde forskarna motsvarande celler hos marulkar som de fiskade upp i närbelägna Boston Harbor.

Med sina nyvunna färdigheter i genteknik lyckades Daniel Drucker så småningom isolera genen för GLP-1 (glukagonlik peptid 1) och visa att peptiden stimulerar frisättningen av insulin när blodsockerhalten är hög. Hans chef sökte patent på att använda upptäckten som behandling mot diabetes, men ingen hade några större förhoppningar om att det verkligen skulle fungera.

Ett problem är att peptiden GLP-1 är kortlivad. Efter en injektion försvinner hälften inom ett par minuter, orimligt kort tid om man vill använda ämnet som medicin. Det är här giftödlan gör sin entré.

Endokrinologen John Eng i New York arbetade med kemiska analyser av olika hormoner. Han fick veta att vissa ormar och ödlor – inklusive gilaödlan – har ett gift som får bukspottkörteln att svullna, möjligen på grund av att den blir överstimulerad. Dessutom kan gilaödlor minska sin ämnesom­sättning när det är ont om mat men ändå hålla blodsockerhalten stabil. Detta väckte hans intresse för gilaödlans gift.

År 1990 beställde John Eng torkat ödlespott ur en produktkatalog från en försäljare av reptilgifter i Salt Lake City. Ur detta spott lyckades han isolera en tidigare okänd peptid som han kallade exendin-4. Peptiden liknar till sin struktur GLP-1, men skiljer sig på en avgörande punkt. I stället för att brytas ner på några minuter i blodomloppet blir den kvar i flera timmar.

Det är oklart varför ämnet är en av ingredienserna i ödlans spott, men John Eng insåg snabbt att det skulle kunna bli användbart som behandling mot högt blodsocker vid typ 2-diabetes. Han lyckades få ett patent och började ringa alla läkemedelsbolag han kunde komma på. Det blev kalla handen.

Till slut fick han napp hos det relativt nystartade bioteknikföretaget Amylin Pharmaceuticals. Bolaget utvecklade en konstgjord variant av peptiden från gilaödlans gift till ett läkemedel mot typ 2-diabetes. Det gick så bra att även storbolagen började intressera sig. Läkemedelsjätten Eli Lilly, som tidigare missat sin chans, betalade 325 miljoner dollar för ett samarbete med läkemedels­plutten Amylin. Det ledde till medicinen Byetta, som år 2005 blev den första GLP-1-analogen på marknaden. Patienterna tog medicinen två gånger per dag med en injektionspenna i låret, överarmen eller buken.

Flera andra läkemedelsbolag satsade på liknande mediciner. Nästan fem år senare lanserade danska Novo Nordisk liraglutid (Victoza) som bara kräver en injektion per dag. Även den blev från början godkänd som behandling mot diabetes, men fick år 2015 grönt ljus i Europa mot obesitas hos vuxna.

Novo Nordisk är en ledande tillverkare av insulin sedan mer än hundra år. Företaget utvecklade substansen semaglutid, känd under varunamnet Ozempic, som blev godkänd mot typ 2-diabetes i Europa 2017. Ämnet blir kvar länge i blodomloppet utan att brytas ner. Patienterna behöver bara ta fram injektionspennan en gång i veckan.

Det stora Ozempic-ståhejet började dock så sent som för två år sedan. Då rapporterade den ansedda tidskriften New England Journal of Medicine att människor utan diabetes med BMI över 30 – eller över 27 om de hade högt blodtryck, sömnbesvär eller andra fetmarelaterade krämpor – i genomsnitt blir av med 15 procent av sin kroppsvikt efter regelbundna injektioner med semaglutid under 68 veckor. Det var en skräll.

– Effekten är i runda slängar dubbelt så stor som för föregångaren liraglutid som man tar en gång per dag, säger Ylva Trolle Lagerros.

Hon menar att medicinen är så kraftfull att den i många fall kan vara ett alternativ till en fetma­operation.

Föga förvånande har efterfrågan på injektions-pennorna från Novo Nordisk skjutit i höjden. Exakt samma verksamma ämne som i diabetes-medicinen Ozempic – semaglutid – blev år 2021 godkänt mot fetma under namnet Wegovy i USA, och året därpå i EU. Men tillverkaren marknadsför inte Wegovy i Sverige. Det beror på att Novo Nordisk måste bygga fler fabriker för att tillfredsställa världens aptit på läkemedel för att gå ner i vikt.

Investeringarna är stora. I slutet av förra året redovisade Novo Nordisk planer på att bygga fabriker i Danmark och Frankrike till en samman­lagd kostnad på 84 miljarder svenska kronor. Företaget är numera det högst värderade i Europa med ett börsvärde större än Danmarks brutto­nationalprodukt.

Siffrorna svindlar. I hela världen såldes läkemedel mot fetma för mer än 60 miljarder kronor under förra året. Den marknaden kommer att växa till över 1 000 miljarder till år 2030, enligt en prognos från den amerikanska investmentbanken Goldman Sachs. Dessutom pågår kliniska tester av GLP-1-analoger mot folksjukdomarna Parkinsons sjukdom och Alzheimers sjukdom, eftersom det finns tecken på att de mildrar inflammation i hjärnan. Det finns till och med förhoppningar om att medicinerna ska hjälpa mot alkoholberoende.

Flödet av pengar kring uppmärksammade läkemedel för stora patientgrupper ger upphov till frågor om trovärdighet, inte minst i medierna. Programmet Kaliber i Sveriges Radio P1 har kart­lagt alla experter som kommenterat Ozempic och Wegovy i svenska massmedier på senare år. Granskningen visar att en liten grupp läkare, som fått hundratusentals kronor i konsultarvoden och andra ersättningar från Novo Nordisk, står för hälften av alla expertuttalanden i media om medicinerna. Ylva Trolle Lagerros understryker att hon inte är en av dem.

– Jag har inga ekonomiska kopplingar alls till läkemedelsindustrin, säger hon.

Sådana band skulle till exempel kunna göra folk mindre benägna att tala om biverkningar.

Välkända biverkningar av semaglutid är illamående, kräkningar och diarré, liksom förstoppning och gaser i magen. I sällsynta fall förekommer bland annat allvarliga allergiska reaktioner och inflammerad bukspottkörtel som ger en intensiv smärta i magen och ryggen.

– Men på det hela taget måste man säga att biverkningarna är lindriga, säger Ylva Trolle Lagerros.

Till saken hör att antalet människor som tar GLP-1-analoger ökar kraftigt. Det är också troligt att folk kommer att ta sina sprutor under lång tid, eftersom flertalet extrakilon kommer tillbaka om man slutar med medicinen. Det betyder att biverkningar som i dag är sällsynta ändå kan drabba många människor, och att nya biverkningar kanske upptäcks.

Daniel Drucker är måttligt oroad. Han har många konsultuppdrag för läkemedelsbolag i GLP-1-branchen, men säger att han inte äger några aktier alls i företag som sysslar med läke­medel eller bioteknik.

– Den här klassen av läkemedel är inte ny. Den är 18 och ett halvt år gammal och miljontals människor har blivit behandlade, säger han.

Å andra sidan har nya preparat tillkommit och fler är på väg, bland andra tirzepatid, som enligt en stor studie hjälper feta personer att i genomsnitt bli av med hela 21 procent av sin kroppsvikt.

 Bland patienterna som får GLP-1-analoger finns numera även barn. I fjol godkände myndigheter i både EU och USA Wegovy mot fetma hos barn och unga som är över 12 år och inte har diabetes. Hur läkemedlet påverkar barnens känslomässiga utveckling och pubertet återstår att se.

– Vi måste alltid ha respekt för vad vi inte vet. När nya patientgrupper tillkommer är det viktigt att vara försiktig och granska säkerheten, säger Daniel Drucker.