Nytt sätt att hitta riskgener vid hjärntumör
Cancer uppstår när celler börjar dela sig ohejdat och det är förändringar i cellernas arvsmassa som ligger bakom. Uppsalaforskare har tagit fram en helt ny metod för att hitta riskgener.
Bild: Mikael Wallerstedt
Vår mänskliga arvsmassa är uppbyggd av tre miljarder baspar och rymmer 22.000 gener. För att förstå orsaken bakom sjukdomar som cancer har mycket forskning gjorts på de 1,5–2 procent av arvsmassan som ger upphov till protein. Övrig arvsmassa kallas icke-kodande, men är också mycket viktig. Här finns exempelvis regioner som styr när i utvecklingen ett visst protein ska tillverkas, i vilka vävnader det ska finnas och i hur stor dos.
– Vår tanke var att söka efter avvikelser, mutationer, i de övriga 98 procenten av arvsmassan då vi vet att majoriteten av alla mutationer finns här. Men eftersom det inte fanns något systematiskt vis att studera dessa enormt omfattande serier av baser var vi tvungna att tänka ut en metod, säger Karin Forsberg Nilsson, professor vid institutionen för immunologi, genetik och patologi vid Uppsala universitet.
Många mutationer i patienters tumörer
De utgick från ett knappt 40-tal vävnadsprover från patienter med glioblastom, ett slags hjärntumör. Det är en viktig sjukdom att försöka förstå bättre eftersom de som drabbas har mycket dålig prognos – de 300 svenskar som drabbas varje år överlever i genomsnitt bara 15 månader. Det beror på att tumörerna sprider sig på ett diffust vis, vilket gör att de inte går att få bort med vare sig strålning eller kirurgi. Bara ett slags cellgift har viss, men otillräcklig effekt.
– Det är en förfärlig diagnos att få, eftersom cancern är så aggressiv och kommer tillbaka även om den opererats bort, säger hon.
Forskarna hade också blodprover från patienterna, vilket innebär att de hade tillgång till både cancer-arvsmassa från tumören, och frisk arvsmassa från vita blodkroppar i blodet. När proverna analyserades och varje patients friska arvsmassa jämfördes med arvsmassan i tumören hittades mycket riktigt en mängd olika mutationer – mellan 5.000 och 10.000 hos de flesta patienterna.
Bild: L. Gaffney
Jämförde arvsmassa från tumörcellerna
Frågan var sedan om det skulle gå att hitta just de cancerspecifika avvikelser i icke-kodande områden av arvsmassan som har betydelse för sjukdomen. Här tog forskarna till greppet att jämföra arvsmassan från tumörcellerna med arvsmassa från andra djur.
– Att en viss position i arvsmassan är väl bevarad tyder på att den är central. Om basen i en viss position är ett G hela vägen från bananflugor via möss till oss är antagligen funktionen viktig, exemplifierar Karin Forsberg Nilsson.
De valde att specifikt titta på välbevarade, konserverade, delar av arvsmassan, i icke-kodande regioner runtomkring 78 gener som tidigare har setts ha koppling till cancer. En gen de valde att studera närmare kallas semaforin 3C. Normalt under hjärnans utveckling reglerar denna gen hur nervcellernas långa utskott, axoner, ska sträcka sig. Semaforin 3C har också tidigare kopplats till sämre prognos vid glioblastom.
Det visade sig att genen för semaforin 3C hade 14 konserverade mutationer i icke-kodande regioner och forskarna fann att minst en av dem påverkar hur genen regleras.
200 tidigare okända riskgener
Forskarna hittade dessutom konserverade mutationer med potential att störa viktiga reglerande funktioner i ytterligare 200 gener som inte tidigare kopplats till glioblastom. Studien som beskriver den nya metoden och dessa resultat har publicerats i tidskriften Genome Biology.
– Det var så roligt att det vi tänkt fungerade i praktiken – att det verkligen gick att hitta nålen i den gigantiska höstacken!
I nästa steg kommer de att på liknande vis undersöka hur det ser ut vid ett tiotal andra cancerformer. Karin Forsberg Nilsson är tydlig med att det de gör är grundforskning.
– Steget till en eventuell behandling är mycket långt, men vår metod kan hitta gener som potentiellt är intressanta för cancersjukdom, och som i framtiden kan utgöra en måltavla för ett läkemedel, säger hon.
