Snart kan ALS-behandling individanpassas

Varje år får omkring 400 svenskar diagnosen ALS. Sjukdomen har länge ansetts vara obotlig. Därför väckte det uppmärksamhet i våras när en svensk patient fyra år in i sjukdomen fortfarande kunde gå i trappor och leva ett socialt liv. Han behandlades med ett så kallat genterapiläkemedel, inom ramen för en forskningsstudie.

Läkemedlet har den verksamma substansen tofersen och ges i ryggmärgsvätskan. Alla patienter får samma dos – oavsett kroppsstorlek. Per Zetterström, ST-läkare i klinisk kemi och forskningsledare vid Umeå universitet, hoppas ändra på det, vilket skulle kunna öka behandlingens effekt.

– Med vår metod kan vi avgöra aktiviteten hos det enzym som i sin felaktiga form ger sjukdomen. I förlängningen gör det att man skulle kunna optimera dosen, säger Per Zetterström.

ALS står för amyotrofisk lateralskleros och är en samling sjukdomar som kan bero på olika mutationer. Läkemedelssubstansen tofersen fungerar enbart för ALS som orsakas av skador i ett enzym som kallas SOD1. Denna grupp utgör två till fem procent av alla ALS-fall.

Sammanlagt har forskare hittat över 200 olika mutationer i genen som utgör mall för SOD1, och alla kan kopplas till ALS. 

I normala fall har SOD1 en viktig funktion i cellen – det bryter ner skadliga så kallade fria radikaler. Men det muterade proteinet klumpar i stället ihop sig inuti cellen och dödar nervcellerna på liknande vis som sker vid Alzheimers sjukdom.

Tofersen hindrar att SOD1 bildas, men att helt ta bort SOD1 ger allvarliga symtom som liknar ALS. Det har man sett i de ytterst få fall där barn har fötts med mutationer i båda sina kopior av SOD1-genen, vilket hindrar all SOD1-produktion. 

– Därför har man valt att ge alla patienter en lägre standarddos. Då upphör inte all SOD1-produktion, säger Per Zetterström.

Här kommer Umeåforskarnas nya metod in i bilden. De har analyserat både ryggmärgsvätska och blod från 90 ALS-patienter och 80 friska personer. Ryggmärgsvätska avspeglar bättre hur det ser ut i hjärnan och centrala nervsystemet, men blodprover är betydligt enklare att ta.

För att specifikt mäta hur bra SOD1 kan bryta ner fria radikaler, alltså enzymets aktivitet, behövde forskarna först avlägsna ett annat, liknande enzym, som fiskades bort ur proverna med antikroppar. När bara SOD1 återstod gick det att med en känslig metod kallad spektrofotometri mäta aktiviteten. 

Forskarna kunde se att aktiviteten var sänkt hos de flesta patienter med mutationer. De såg även att enbart mängden enzym inte räckte för att förutsäga dess aktivitet, något som var särskilt framträdande hos dem med mutationer.

– Det var också tydligt att SOD1-aktiviteten skilde sig åt i blod och ryggmärgsvätska. Därför behövs mätning i just ryggmärgsvätska trots att detta är mer krävande, säger Per Zetterström.

Resultaten publiceras i tidskriften Neurobiology of Disease.

I ett nästa steg ska forskarna i samarbete med läkare i Tyskland mäta SOD1-aktivitet hos patienter som behandlas med tofersen.

– Då kan vi undersöka enzymaktiviteten under behandlingens gång, men också undersöka om det i vissa fall är så pass mycket aktivitet kvar att dessa patienter kan klara en högre dos. Detta kan ge ännu effektivare och bättre bromsbehandling, säger Per Zetterström.

Metoden är inte specifikt kopplad till just läkemedlet tofersen, utan kan mäta enzymaktivitet oavsett vilken metod som används för att minska mängden muterat SOD1.

Per Zetterström berättar att flera läkemedelsföretag har liknande genterapiläkemedel under utveckling, som stoppar tillverkningen av SOD1 på lite olika sätt.

– Förhoppningen är att dessa läkemedel ska bli tillgängliga för en bredare grupp ALS-patienter, säger Per Zetterström och fortsätter:

– Vi hoppas kunna vara en del i att optimera doserna så att ALS-patienter ska få så effektiv behandling som möjligt. Vår svenska patient visar att läkemedel kan göra stor skillnad.