Cellerna som reparerar hjärnan

Det är en dröm: att reparera en mänsklig hjärna genom att spruta in nya celler. I teorin skulle en sådan behandling kunna bota alzheimer, stroke, parkinson och andra sjukdomar som uppstår när celler i hjärnan dör.

Det praktiska arbetet med att förverkliga drömmen handlar i första hand om Parkinsons sjukdom. Det beror på att andra neurologiska sjukdomar är mer komplicerade rent biologiskt. De drabbar många slags celler utspridda på olika håll i nervsystemet. Parkinson, däremot, angriper främst ett visst slags celler på en bestämd plats i hjärnan. Därför har parkinson blivit något av ett pilotfall, den sjukdom i hjärnan som det ligger närmast till hands att försöka bota med en dos nya celler.

I Sverige finns en lång tradition av forskning om parkinson, och redan år 1987 genomförde läkare i Lund världens första försök att bota sjukdomen med hjälp av celler från aborterade foster. Det var en historisk operation som fick stor uppmärksamhet. Men entusiasmen klingade av. Nu har det gått över ett decennium sedan hjärnkirurger använde metoden vid något sjukhus i Europa. Det beror i första hand på rapporter som ifrågasätter om transplantationen verkligen hjälper, oro för biverkningar och på att det är ont om fosterceller.

Varje transplantation kräver vävnad från minst tre aborter, och cellerna håller sig bara några dagar i kylskåp. Tidigare genomfördes alla medicinska aborter på sjukhus. Numera väljer flertalet kvinnor att genomgå behandlingen hemma, vilket innebär att vävnaden går förlorad. Och forskarna får inte på förhand berätta för en kvinna som överväger abort att hon kan donera sitt foster till försöken med att hjälpa parkinsonsjuka.

– Det skulle i så fall kunna påverka beslutet, och det ska vi inte göra. Det är en viktig princip, säger Malin Parmar, neurobiolog vid Lunds universitet.

Hon är ansvarig för att ta fram fosterceller till de operationer som snart ska börja i Lund. I sitt laboratorium arbetar hon också med stamceller. Lundaforskarna hoppas att stamcellerna ska leda till att man i framtiden inte behöver använda vävnad från aborterade foster.

Stamceller kan utvecklas till många olika slags celler. I ett tidigt embryo finns stamceller som kan bilda samtliga vävnader i kroppen. Under de senaste åren har forskare lyckats styra dessa embryonala stamceller så att de bildar en typ av dopaminceller som dör vid Parkinsons sjukdom. I princip går det att tillverka obegränsade mängder med noggrant kontrollerade egenskaper. Det minskar risken för att en transplantation får oförutsedda effekter på grund av skillnader mellan de foster som används.

Det är också möjligt att tillverka dopaminceller av celler från huden eller andra vävnader. År 2012 fick japanen Shinya Yamanaka ett Nobelpris i medicin för att han hade hittat på ett sätt att få mogna celler att ”backa” till något som liknar embryonala stamceller. Dessa så kallade inducerat pluripotenta stamceller (iPS) kan sedan styras till att bli dopaminceller.

Men det finns en hake. Om några stamceller slinker med in i hjärnan på en patient vid en transplantation så kan de fortsätta att dela sig. Då uppstår i värsta fall en tumör. Därför vore det bra att hitta något annat sätt att framställa dopaminceller. För tre år sedan kom genombrottet.

– Det var fantastiskt! Vi trodde inte att det skulle vara så lätt som det var, säger Malin Parmar.

Hennes forskargrupp förde in fem gener i vanliga hudceller. Det var ett hugskott, men det gav utdelning. De nya generna programmerade om hudcellerna direkt till dopaminceller – utan att ta omvägen via stamceller. Noggranna tester visade att de på alla vis liknar de celler som försvinner hos parkinsonsjuka. Risken för att cellerna ska bilda tumörer är minimal eftersom de inte delar sig. En nackdel är att sådana celler inte är lika lätta att massproducera.

Än så länge är detta laboratorieforskning. Först om tre till fem år kan det bli aktuellt att testa någon av de nya celltyperna på människor med Parkinsons sjukdom, enligt Malin Parmar. Hon tror att dopaminceller tillverkade av embryonala stamceller står först på tur.

Alla sådana experiment kommer att bygga på erfarenheterna av transplantationer från aborterade foster. Det är därför de planerade försöken är så viktiga. Upp till åtta patienter ska opereras vid Skånes universitetssjukhus i Lund inom ett projekt finansierat av EU. Ytterligare ett dussintal kommer att bli opererade vid ett sjukhus i Cambridge, Storbritannien.

Egentligen skulle operationerna ha börjat redan för ett år sedan, men forskarna bestämde sig för att vänta på grund av att de ville hitta något sätt att få fler av de transplanterade cellerna att överleva i djurförsök. Den här gången måste allt stämma.

– Om vi inte lyckas bättre än tidigare så tror jag att det blir tufft för stamcellsforskningen att komma vidare. Så det här är en väldigt kritisk punkt för hela cellterapin. Det måste man vara medveten om, säger neurologen Olle Lindvall, som har stått i centrum för det kliniska arbetet med att transplantera fosterceller i Lund ända sedan det började.

I dag är mediciner det främsta vapnet mot parkinson. Också de bygger på svensk forskning. För mer än ett halvsekel sedan visade hjärnforskaren Arvid Carlsson att dopamin är ett signalämne i hjärnan. För den insatsen belönades han år 2000 med Nobelpriset i medicin. Dopamin blev grunden för alla mediciner mot parkinson. Vanligast är levodopa, ett ämne som i hjärnan omvandlas till dopamin.

Medicinerna brukar fungera i åratal, men tyvärr är det vanligt att effekten blir alltmer ojämn med tiden. Perioder med svår stelhet eller ofrivilliga rörelser dyker upp om vartannat under dagen. Samtidigt fortsätter sjukdomen att förstöra celler i hjärnan. Så varför inte försöka hejda sjukdomen genom att spruta in en dos nya celler?

På 1970-talet fanns ett givet svar på frågan: därför att det är omöjligt att reparera en hjärna. Hjärnan ansågs till skillnad från andra organ i kroppen inte kunna läka efter en skada. En av forskarna som ändrade den bilden var Anders Björklund, numera professor i neurovetenskap vid Lunds universitet.

– Vi började transplantera in nya celler i hjärnan på råttor och såg att det fungerade, säger han.

Nervceller från råttfoster överlevde i en vuxen råtthjärna, och kunde dessutom bilda nya kontakter med andra nervceller. Det gav hopp om att det skulle gå att reparera den mänskliga hjärnan.

I början av 1980-talet visade det sig att råttor med en nervskada som liknar Parkinsons sjukdom blev bättre efter att ha fått en spruta i hjärnan med vävnad från sin egen binjurebark. I binjurebarken finns celler som kan tillverka dopamin.

Djurförsöken ledde till att forskare vid Karolinska institutet i Solna testade metoden på två patienter med Parkinsons sjukdom. Det blev världens första transplantation av nya celler till hjärnan hos en människa. De blev inte friska, men operationerna hade i alla fall inte orsakat några allvarliga biverkningar.

Många forskare var kritiska. De ansåg att den experimentella kirurgin ännu inte var redo för test på människor. Trots detta bestämde sig en grupp forskare i Lund ledd av Anders Björklund och Olle Lindvall för att gå vidare och testa fosterceller på människor.

Det var ett stort steg. En hjärnkirurg hoppade av projektet eftersom han inte ville använda vävnad från aborterade foster. Kritiker menade att kvinnor kanske skulle bli mer benägna att välja abort om de visste att fostervävnaden skulle kunna hjälpa en människa med en svår sjukdom. Svenska Läkaresällskapet tillsatte en kommission för att ta fram etiska riktlinjer, och riksdagen kompletterade transplantationslagen med nya regler för hur aborterade foster får användas.

På senhösten år 1987 var Lundaforskarna äntligen redo. Gruppens nya kirurg injicerade fosterceller i hjärnan på två kvinnor med Parkinsons sjukdom. Operationerna gick bra. Men efter ett halvårs uppföljningar visade det sig att effekten var minimal. Det var inte ens säkert att de nya cellerna hade överlevt.

Med delvis nya metoder gjorde forskarna ett nytt försök drygt ett år senare. Den här gången gick det bättre. Den tredje patienten, en 49-årig man, fick lättare att röra sig efter operationen. Bilder tagna med en hjärnkamera bekräftade att de nya fostercellerna fanns kvar i hjärnan, och att de tillverkade dopamin. Slutsatsen blev att det faktiskt går att reparera en mänsklig hjärna.

Lundaforskarna publicerade en vetenskaplig rapport om 49-åringen i februari år 1990. Det blev en världsnyhet som kablades ut av medier som CNN och New York Times. Den medicinska tidskriften Lancet diskuterade metoden i en ledarartikel med rubriken ”En hjärntransplantation som fungerar”.

Transplantationerna fungerade också på människor som fått sina dopaminceller förstörda på grund av en tragisk olycka som inträffade i USA i början av 1980-talet. En medelålders heroinist vaknade en morgon och upptäckte att han var nästan helt förlamad. Han kunde inte ens prata. Symtomen liknade en extrem form av Parkinsons sjukdom. Samma sak drabbade ytterligare sex personer i samma stad. Orsaken visade sig vara att de hade injicerat ett slags syntetiskt heroin förorenat med ämnet MPTP. Ämnet förstör fler dopaminceller på några timmar än vad som försvinner under flera decennier av Parkinsons sjukdom. Tre av patienterna från Kalifornien fick åka till Lund för en transplantation med fosterceller. Alla blev bättre.

Hjärnkirurger i flera andra länder började testa den svenska metoden på människor med Parkinsons sjukdom. Länge såg allt lovande ut. Så kom de första rapporterna om biverkningar. Ett fåtal patienter drabbades av ofrivilliga rörelser. Orsaken var förmodligen att transplantationen i vissa fall förde in för många celler som utsöndrar signalämnet serotonin.

Det gick att lindra biverkningar med olika behandlingar, men metodens rykte fick sig en knäck. Och det skulle bli värre.

Det bästa sättet att ta reda på om en medicinsk behandling verkligen fungerar är att göra en så kal-lad dubbelblind kontrollerad studie. Varken patienterna eller de som ska utvärdera effekten får veta om en viss person har fått äkta behandling eller placebo. Det minskar risken för att förväntningar påverkar resultatet. En sådan studie är komplicerad när det gäller kirurgiska metoder. I stället för sockerpiller behövs en låtsasoperation, och det finns goda skäl att inte borra hål i skallen på folk i onödan.

Trots det beslöt den amerikanska hälsomyndigheten NIH att bekosta två sådana studier av fosterceller mot Parkinsons sjukdom. Båda publicerades för drygt tio år sedan – och båda gav negativt resultat. De transplanterade fostercellerna hade ingen effekt.

Därmed gick luften ur forskningsfältet. Hjärnkirurger i Europa har inte transplanterat celler till en enda människa med parkinson sedan de negativa resultaten blev kända. Många började i stället behandla sjukdomen med elektroder i hjärnan (se artikeln på sidan 34). Strömmen lindrar symtomen, dock utan att ge tillbaka några av de förlorade cellerna.

Men det finns fortfarande enstaka kliniker på andra håll i världen som erbjuder transplanterade fosterceller till den som är villig att betala. Företaget EmCell i Ukraina tar närmare 70 000 kronor för en operation.

– Det är rent geschäft. Det finns exempel på att man borrat igenom skallbenet och sedan inte gjort något mer, förutom att ta betalt, säger Håkan Widner, neurolog och överläkare vid Skånes universitetssjukhus i Lund.

Man kan lugnt säga att metoden som från början utvecklades i Lund kunde ha fått ett bättre öde. Men det finns hopp. Håkan Widner ingick i gruppen som genomförde de första operationerna på 1980-talet. Nu leder han arbetet med de nya försöken i Lund. Han anser att de dubbelblinda studierna från USA kunde ha gett bättre resultat om de amerikanska forskarna bland annat hade valt yngre patienter, fortsatt längre med att ge dem immundämpande mediciner och gjort längre uppföljningar.

– Vi vet att på ungefär en tredjedel av alla som blivit behandlade har effekterna varit mycket bra och kliniskt viktiga. Vissa har klarat sig utan parkinsonmediciner i över tio år, säger han.

Det finns vetenskapliga rapporter om sammanlagt 350 opererade patienter, varav 18 i Sverige. Håkan Widner och hans medarbetare har granskat samtliga för att justera metoderna inför de nya testerna. Resultaten väntas bli klara om drygt två år. Om allt går bra blir det ett stort steg även för framtida tester med dopaminceller som inte kommer från foster.

– Själva ingreppet är i princip exakt likadant, säger Malin Parmar.

Men det finns flera andra spår i forskningen om Parkinsons sjukdom. Det pågår flera försök med så kallad genterapi som går ut på att utrusta hjärnceller med nya gener så att de kan tillverka dopamin, eller som bromsar sjukdomens förlopp.

Malin Parmar och hennes medarbetare arbetar just nu med en ny idé: att programmera om celler direkt i hjärnan. Principen är densamma som när forskarna förvandlar hudceller direkt till dopaminceller i provrör, men förvandlingen äger rum inne i huvudet. Målet är att en spruta i hjärnan ska räcka för att omvandla glia – stödjeceller som är tio gånger fler än nervcellerna i storhjärnan – direkt till dopaminceller så att hjärnan fungerar som vanligt igen.

”Självklart vill jag vara med”

Jeanette Johansson är en av patienterna med Parkinsons sjukdom som kan få hjärnan reparerad med nya celler.

Efter flera bihåleinflammationer kände hon sig utmattad. Dessutom hade vänsterhanden börjat skaka på ett underligt sätt. En höstdag för drygt sex år sedan gick Jeanette Johansson till sin vårdcentral.

– Men lilla gumman, du tror väl inte att du har parkinson? sade husläkaren.

Det trodde hon inte. Parkinson brukar ju drabba äldre, Jeanette var bara 39. Men skakningarna blev värre och det blev svårt att klara jobbet som sekreterare. När hon inte längre träffade rätt på tangentbordet sökte hon vård igen.

– Jag blev förstås ledsen när jag fick diagnosen, men efteråt kunde jag känna att det var skönt att få en förklaring till alla symtom, säger hon.

Nu är hon en av patienterna som kommer att delta i de nya försöken att behandla Parkinsons sjukdom med fosterceller. Ännu har hon inte fått veta om hon kommer att bli opererad eller om hon ska ingå i en kontrollgrupp, men hon har aldrig tvekat att ställa upp.

– Jag vet att medicinerna förr eller senare inte kommer att hjälpa så bra. Då tänkte jag att det här är en möjlighet, och att jag kanske kan bidra till att forskningen går framåt, säger Jeanette Johansson.