Medicin: Att dö med måtta

Årets Nobelpris i fysiologi eller medicin delas mellan tre forskare – britterna Sydney Brenner och John Sulston och amerikanen Robert Horvitz. Deras upptäckt av cellernas släktträd och av hur programmerad celldöd styrs är viktig för vår förståelse av hur organ utvecklas. Kunskapen om vilka gener som styr processen kan också bidra till nya mediciner som minskar skadorna efter exempelvis hjärtinfarkter och stroke.

I en vuxen människas kropp dör drygt ett kilo celler varje dag. Exempelvis byts de ytligt liggande s k epitelcellerna i tarmens slemhinna ut ungefär 4 400 gånger under vårt liv. Under samma tidsrymd nybildas tre ton benmärg. Om inte motsvarande mängd celler dog skulle vi inte kunna behålla vår vikt och form.

Programmerad celldöd är också viktig vid utvecklingen av en individ från två sammansmälta könsceller. Ett exempel är bildningen av fostrets händer och fötter. Från början finns simhud mellan fingrar och tår. Den är kvar hos ankor, men hos människor inträffar programmerad celldöd hos de celler som bygger upp denna för oss onödiga simhud. Samma sak sker med de inre könsorganen – sädesledare och äggledare. Anlag för båda finns hos fostret, men beroende på kön så dör olika celler – hos flickor dör de celler som ska bli sädesledare och tvärtom.

Även i hjärnan måste celler dö för att den ska fungera väl. När hjärnan utvecklas bildas miljontals nya nervceller varje dag. Bara en bråkdel överlever. De som klarar sig är celler som kan koppla ihop sig med andra nervceller och fungera i nätverk. Resten genomgår programmerad celldöd. Det kan låta som slöseri, men urvalsprocessen är livsviktig.

Att undersöka programmerad celldöd hos däggdjur är svårt eftersom vi består av miljontals miljarder celler och dessutom utvecklas inuti en livmoder. Dessa problem stötte Sydney Brenner på redan under 1960-talet. Han insåg då att rundmasken Caenorhabditis elegans är ypperlig för att studera hur celler mognar och organ utvecklas.

Den millimeterlånga masken har kort generationstid, och efter bara 3,5 dagar finns en vuxen, tvåkönad mask som snabbt börjar göra nya maskar. Det är enkelt att odla dem i stora mängder på laboratoriet, och maskarna är också genomskinliga. Det gör att celldelningarna i det levande embryot kan studeras direkt i mikroskop. Dessutom innehåller en vuxen mask bara knappt 1 000 celler som styrs av 20 000 gener.

John Sulston arbetade vidare med Brenners maskmodell och kunde under mitten av 1970-talet visa hur maskens cellsläktträd ser ut. Från början finns anlag för 1 090 celler. Under maskens utveckling dör exakt 131 av dessa, vilket gör att en vuxen mask alltid är uppbyggd av 959 kroppsceller (bild 1). Hos masken hittade han också den första genen som deltar i programmerad celldöd. Den heter nuc-1, och det protein den ger upphov till bryter ner den dödsdömda cellens arvsmassa.

Robert Horvitz belönas för upptäckten av de gener som styr den programmerade celldöden. Hos masken kallas tre viktigaste: ced-3, ced-4 och ced-9 (där ced står för ”C. elegans dödsgen”). De båda förstnämnda ger upphov till proteiner som sätter i gång celldöden, medan ced-9 i stället håller igen. Hos oss regleras celldöden bl a av proteiner som kallas caspaser. Hittills har forskarna hittat 14 stycken, varav drygt hälften är aktiva vid programmerad celldöd.

Eftersom den programmerade celldöden är en ytterst viktig process, blir skadorna stora när den löper amok. Vid cancer dör inte celler som de ska. Den cell som ombildas till en tumörcell ska normalt känna av att något gått fel och då genomgå programmerad celldöd. När detta inte sker fortsätter cellen i stället att dela sig hej vilt, och det bildas en tumör i vävanden.

Även vissa s k autoimmuna sjukdomar verkar bero på att celler inte dör när de borde. Immunsystemets celler ska lära sig att känna igen vad som tillhör kroppen så att de inte ger sig på kroppsegna celler. De immunceller som gör fel måste genomgå programmerad celldöd. De riskerar annars att skada kroppens egna celler – något som sker exempelvis när immunsystemet förtär ledbrosket vid ledgångsreumatism.

I andra fall blir vi sjuka när celler dör i alltför hög utsträckning. Det sker vid olika neurologiska sjukdomar, som Huntingtons sjukdom och även i efterdyningarna efter stroke och hjärtinfarkt.

Det är viktigt att skilja på olika sorters celldöd. Programmerad celldöd är en välkontrollerad process. När dödssignalen kommer aktiveras celldödsmaskineriet i cellen och ser till att bryta ner arvsmassan och allt material inne i cellen. Byggstenarna kan sedan komma andra celler till godo. Hela nedbrytningen sker innanför cellhöljet och stör inte omgivningen.

Denna behärskade process kan jämföras med den dramatiska celldöd som sker vid en infarkt till följd av akut syrebrist. Sådan celldöd kallas nekros. Närmast skadan dör cellerna snabbt och brutalt, och deras innehåll läcker ut i den omgivande vävnaden. Längre bort från skadan, där syrebristen är mindre, får cellerna litet mer tid på sig och förbereder programmerad celldöd. Här kan den nya kunskapen om vilka gener som styr det hela komma till nytta.

– Nu prövas s k caspashämmare, alltså mediciner som undertrycker de proteiner som bryter ner cellerna. Om sådana ges i samband med att man framkallar en infarkt har man i djurförsök kunnat minska celldöden till en tredjedel. De testas nu i kliniska prövningar, säger Sten Orrenius. Han är professor i toxikologi vid Karolinska institutet i Solna och medlem i dess Nobelförsamling som valt årets pristagare.

Det pågår också försök med att behandla bakteriechock, s k sepsis, med caspashämmare. I dag är dödligheten vid vissa former av sepsis mycket hög. När bakterier kommer in i blodet utsöndrar de gifter som sätter i gång en massiv celldöd hos de vita blodkropparna.

– I experiment med möss har man lyckats begränsa denna celldöd, berättar Sten Orrenius.