Därför blir människor olika sjuka

Länge ansåg läkarvetenskapen att den huvudsakliga förklaringen till att individer reagerar olika på en infektion är att mikroorganismer är olika smittsamma. I dag vet vi att även våra egna gener bidrar till hur sjuka vi blir. Ämnesområdet infektionsgenetik ligger dock i sin linda, och ännu vet vi ingenting om varför våra vanligaste infektionssjukdomar, som förkylning eller influensa, drabbar så olika. Men i framtiden kan kunskap om människors skilda genetiska förutsättningar komma att få stor betydelse för hur man ska behandla infektionssjukdomar.

Två olika sorters skillnader

Före den tyske bakteriologen Robert Kochs pionjärarbeten i slutet av 1800-talet trodde läkarna att tuberkulos och lepra (spetälska) är ärftliga sjukdomar . Att sjukdomsförloppet för vissa mikroorganismer har genetisk koppling är alltså ingen ny tanke. Det är inte heller det faktum att individer insjuknar i olika grad. Detta illustreras bäst av hur smitta sprids i en stor grupp. År 1927 smittades invånare i Lübeck av misstag av tuberkulos. Somliga blev svårt sjuka, medan andra var opåverkade. Ett tuberkulosutbrott på ett amerikanskt vårdhem har på liknande sätt visat på etniska skillnader i mottaglighet för tuberkulos.

Olikheter i mottaglighet för smittsamma mikroorganismer beror utöver skillnader i smittsamhet på två saker, båda ärftliga: dels avvikelser mellan individer i hur immunförsvaret hanterar smittan, dels olikheter i cellytan på den cell som mikroorganismen ska ta sig in i. Saknas exempelvis den mottagarmolekyl, eller receptor, som sjukdomsorganismen normalt binder till, hindras infektionen redan innan den uppkommit.

Immunförsvarets utformning

Att vissa gener är olika utformade hos skilda individer kan alltså medföra ett bättre skydd, eller tvärtom ökad mottaglighet, för vissa mikroorganismer.

Under 1980-talet fick av misstag ett stort antal blödarsjuka människor hiv-infekterade blodprodukter, vilket resulterade i sjukdomen aids. Vissa individer insjuknade mycket tidigt efter infektionen, andra sent och somliga inte alls.

På senare år har forskarna upptäckt att hiv-infekterade personer vars cellytor har ovanliga varianter av så kallade transplantationsantigener, också benämnda HLA-typer, har ett betydligt bättre försvar mot hiv-infektion än personer med vanligt förekommande HLA-typer. Att ha ärvt två olika HLA-typer från sina föräldrar är bättre än att ha ärvt två likadana. Den som har två olika varianter har ett vidare spektrum av försvarsmekanismer, eftersom HLA är en del av vårt immunförsvar.

Receptorvarianter skyddar mot hiv

Men det är inte bara HLA-typerna som påverkar hur mottagliga vi är för hiv. För att viruset ska kunna infektera en cell måste den binda till receptorer på cellens yta. Hiv måste binda dels till en huvudreceptor vid namn CD4, dels till en receptor kallad CCR5. Den senare finns på så kallade makrofager, som är en speciell typ av försvarscell i immunsystemet. Båda dessa bindningar krävs för att virusets membran ska kunna smälta samman med den mänskliga cellen, varefter viruset tar sig in i cellen och infekterar den.

I den gen som är mall för proteinet CCR5 finns en känd mutation som innebär att en bit av genen har försvunnit. Hos de människor som har denna mutation bildas inte det normala CCR5-proteinet. Då får hiv det svårare att hitta sin receptor och att ta sig in i cellen. Om en individ har denna variation i båda sina genkopior som kodar för CCR5 löper han eller hon betydligt mindre risk att drabbas av hiv än individer med den normala formen av genen. Människor som har en normal och en muterad CCR5-gen har också ett visst skydd. De kan visserligen smittas av hiv, men insjuknandet blir långsammare än hos dem som bara har den normala genen.

En enda person var upphovet

Hur stor andel som bär på den normala respektive den muterade genen skiljer sig mellan olika befolkningar. Störst andel av mutationen finns i norra Europa. Andelen sjunker sedan nedåt södra Europa. En trolig förklaring är att förändringen i genen uppkom hos en enda individ i Skandinavien och att den sedan spreds med vikingarna för ungefär 1 000 år sedan till resten av Europa.

Förändringen i CCR5-genen tros vara bara omkring 3 500 år gammal, men ändå är den ganska vanlig. Vi vet inte exakt varför den har spridit sig, men en ledtråd kan vara att även det virus som orsakar smittkoppor, variolavirus, troligtvis använder CCR5 för att ta sig in i celler. Om förändringen i CCR5-genen fanns i norra Europa när smittkopporna härjade, bör personer med en normal, fungerande CCR5-receptor ha drabbats av sjukdomen i högre utsträckning än de med en förändrad gen. Att vara bärare av en muterad gen var då en fördel, och personer utan fungerande CCR5-receptorer bör ha överlevt smittkoppsepidemin i högre utsträckning än andra. Då fick de fler barn och bidrog därmed till att sprida genvarianten.

Hemoglobin avgör

På liknande vis har genetiska skillnader länge spelat roll för hur känsliga olika människor är för malaria. Det är en sjukdom som finns främst i Afrika, Syd- och Centralamerika och Asien. Sjukdomen orsakas av parasiter som sprids med malariamyggor. När en person blir stucken av en malariamygga kommer malariaparasiter in i personens blodomlopp. Parasiterna tar sig till levercellerna där de ökar i antal och till slut får levercellerna att gå sönder. Nästa steg är att parasiterna tar sig in i de röda blodkropparna och får även dem att spricka. Malaria orsakar frossa och feber, illamående och kräkningar. Den drabbade får även skador på inre organ, till exempel njurarna.

En förändring i den gen som kodar för hemoglobin, det protein i de röda blodkropparna som binder syre, gör att dessa blodkroppar får en onormal form. I stället för att se ut som diskusliknande skivor kommer de att vara formade som månskäror. Denna mutation ger upphov till sjukdomen sickelcellanemi. Personer som helt saknar den normala formen av hemoglobin blir mycket sjuka, medan de som bär en normal och en förändrad gen klarar sig bra.

Malariaparasiterna kan inte infektera de onormala röda blodkropparna. Individer med en normal och en onormal hemoglobingen löper därför betydligt mindre risk att drabbas av malaria.

Andelen av den onormala genvarianten för hemoglobin är betydligt högre i Afrika än i exempelvis Sverige. Detta kan förklaras med att det i Afrika är fördelaktigt att bära på en förändrad hemoglobingen, eftersom det ger ett ganska bra skydd mot malaria. Även om malaria har förekommit i Sverige, har sjukdomen varit ovanlig och nyttan av den felaktiga genen begränsad.

Förändrat immunförsvar ger skydd

Man har även sett att vissa folkgrupper har ett visst skydd mot malaria. I Västafrika har man studerat flera folkslag som lever på ungefär samma plats och under samma betingelser. Det visar sig då att genetiken spelar stor roll för hur de klarar sig mot olika sjukdomar. Fulani, ett folkslag som lever i områden med stor risk att smittas av malaria, är bättre skyddade än andra grupper i samma område. Varför människor som tillhör fulani inte insjuknar lika ofta i malaria som andra folkgrupper är inte klarlagt, men flera teorier har lagts fram. Forskare har bland annat studerat om HLA-typer kan spela roll, eller om det även i detta fall handlar om att den förändrade hemoglobingenen är vanligare. Ingen av dessa teorier har dock visat sig stämma.

Däremot är det möjligt att förklaringen finns i en förändring av hur immunförsvaret hanterar malariaparasiter. Man har sett att det hos fulanifolket finns en ökad förekomst av en mutation i den så kallade interleukin-4-genen. Proteinet interleukin-4 är viktigt för vårt immunsvar. Den förändring som kopplas till malariaskydd har uppstått när en enda byggsten i arvsmassan bytts mot en annan. Då kan immunsystemet tillverka fler antikroppar av den typ som riktas just mot malaria.

Olika känslighet för hepatit

Det är inte bara vid hiv-infektioner som HLA-typer spelar en viktig roll. Man har även sett att olika HLA-typer påverkar mottagligheten för både hepatit B- och C-virus. Hepatit B och C är blodburna virusinfektioner som orsakar gulsot i levern. Sjukdomarna är relativt vanliga och har uppmärksammats bland annat genom smitta via blodtransfusion. Ett annat gulsotsvirus är hepatit A som sprids via förorenat vatten och grönsaker. Mot både hepatit A och B finns utmärka vacciner.

Vissa HLA-typer ökar risken för att man ska drabbas av en ihållande hepatitinfektion. Andra ökar i stället vår motståndskraft mot viruset och därmed chansen för att immunförvaret ska kunna rensa kroppen från viruspartiklar.

Människor som drabbats av en hepatit C-infektion behandlas bland annat med interferon. Behandlingen biter dock inte på alla, och forskning pågår för att ta reda på vad som ligger bakom skillnaderna. En teori är att det är genetiska variationer i genen som kodar för proteinet MxA, som gör att vissa patienter inte svarar på behandlingen. MxA är ett protein som är viktigt i immunförsvaret mot virus. Dess tillverkning stimuleras normalt av just interferon. Om MxA saknas, eller inte har sin naturliga form, blir följden ett mindre effektivt försvar och kanske en kronisk infektion.

Var femte slipper vinterkräksjuka

Genetiska skillnader kan skydda även mot icke-kroniska virussjukdomar. Vår forskargrupp har exempelvis upptäckt att en punktmutation i en viss gen skyddar mot så kallad vinterkräksjuka, som orsakas av ett virus vid namn norovirus. En femtedel av både svenskar och övriga européer har en inaktiv gen kallad Fut2 belägen på kromosom 19. Genen kodar för ett enzym som fäster sockret fukos på den receptor i slemhinnor och saliv som norovirus använder för att ta sig in i dessa celler. Individer med två kopior av den inaktiva genen verkar inte insjukna i vinterkräksjuka orsakad av de vanligaste norovirusstammarna. Vår genetiska observation, att omkring 20 procent av befolkningen bär på en död gen, stämmer bra med epidemiologiska studier från både Sverige och övriga världen där mellan 60 och 80 procent av människor insjuknar i vinterkräksjuka vid ett utbrott.