Bakterierna ska avväpnas

Förra året lärde sig svenskarna att en pandemi är en världsomspännande epidemi. Då gällde det fågelinfluensa, men få känner till att det just nu även pågår en smygande pandemi av antibiotikaresistens runt om i världen.

Antibiotika har varit enormt viktiga läkemedel sedan de utvecklades under andra världskriget. Men efter 1960 har bara två nya klasser av antibiotika tagits fram, och sedan 1990-talet pågår den smygande pandemin. Den är smygande just för att den inte märks så länge som bakterierna är känsliga mot något enstaka läkemedel. Men när de förvärvat resistens mot den sista fungerande behandlingen är vi tillbaka på 1800-talet, när människor dog av infekterade sår och lunginflammation.

Om fem år kan det vara för sent

Vilka scenarier kan vi då förvänta oss om ingenting görs för att hindra att vissa bakterier utvecklar motståndskraft mot våra läkemedel? Otto Cars är ordförande för Strategigruppen för rationell antibiotikaanvändning och minskad antibiotikaresistens, Strama, och projektledare i det internationella nätverket ReAct som verkar för minskad antibiotikaanvändning. Han skräder inte orden:

– Om du råkar ut för en bilolycka och kommer till akuten med blodförgiftning är det i dag självklart att du ska få antibiotika så att du inte drabbas av septisk chock. Om fem år är det inte säkert att vi har den möjligheten kvar.

Septisk chock orsakas av att påverkan från bakterier vidgar blodkärlen så kraftigt att blodtrycket faller markant och kroppens organ inte får tillräckligt med syre.

På liknande vis kommer vi inte i framtiden, om inget görs, att vara garanterade behandling för lunginflammation, eftersom många av de bakterier som orsakar sjukdomen är resistenta. Samma sak gäller olika sårskador, och även infektioner hos nyfödda.

Peet Tüll, ansvarig för arbetet mot antibiotikaresistens vid European Center for Disease Prevention and Control, ECDC, en EU-myndighet belägen i Stockholm, ger en liknande bild:

– All cancervård, alla transplantationer och all modern teknologisk sjukvård, som att sätta in nya höft- och knäleder, kräver att vi har fungerande antibiotika. Annars kommer människor att dö i infektioner, säger han.

Alla bakterier kan utveckla resistens

Resistens hos bakterier kan uppstå på två olika sätt. Det ena är att bakterien själv slumpmässigt förändrar sin arvsmassa och då råkar skaffa sig motståndskraft mot ett visst läkemedel. Detta kan ske när bakterien kopierar arvsmassan för att dela sig. Ett exempel är tuberkulosbakterier som förvärvar resistens genom att samla på sig olika förändringar.

Men den viktigaste vägen till resistens är att större fragment av arvsmassa förs över från andra bakterier som redan skaffat sig motståndskraft. Allra vanligast är att icke-sjukdomsframkallande bakterier i vår egen normalflora förmedlar resistens till sjukdomsframkallande bakterier. Alla bakterier – både de i normalfloran och de som infekterar oss – drabbas av antibiotika varje gång vi går igenom en antibiotikakur. Att det ofta är just bakterier i normalfloran som först utvecklar motståndskraft beror på att vi bär på så stor mängd egna bakterier. Vi uppskattas ha sammanlagt fler bakterieceller än kroppsegna celler i vår kropp, där bakterierna framför allt finns i tarmarna och på huden.

Det kanske mest kända exemplet på sjukdomsframkallande bakterier som tagit upp resistens från andra är de bakterier som kallas MRSA, som står för meticillinresistenta stafylokocker. De är ett gissel på många svenska sjukhus och går nu att hitta även ute i samhället. Antalet fall har ökat dramatiskt de senaste åren.

Felaktig användning ger resistens

Sverige har än så länge låg antibiotikaresistens, bland annat tack vare omfattande och välfungerande rapporteringssystem. I vårt land kartläggs och registreras också många av de faktorer som orsakar resistens, såsom förskrivning och användning av antibiotika. Men även om Sverige ligger bra till i Europa, finns bakterierna i vår omvärld.

Enligt Otto Cars beror resistensen på ”kopiös felanvändning” av antibiotika i hela världen – antibiotika används helt enkelt för mycket och vid fel tillfällen. I Sverige har vi nu börjat få resistens mot så kallade kinoloner, en typ av antibiotika som slår brett mot många olika bakterier och därför också påverkar vår normalflora. Exempel på sådana läkemedel är Ciproxin och Lexinor, som ligger på Apotekets lista över mest sålda läkemedel år 2005. Enligt Otto Cars ges kinoloner både i onödan och för länge mot exempelvis urinvägsinfektioner, bensår och lunginflammation.

Organisationen European Surveillance of Antimicrobial Consumption har sedan starten år 2001 samlat in data om antibiotikaanvändningen i Europa. Det har visat sig vara svårt att få in information från alla länder. En anledning kan vara att de enda siffror som ger en bild av försäljningen är data från läkemedelsbolagen, och sådana siffror är inte alltid offentliga. Ett sådant exempel är Malta.

– Här finns också många privata apotek som är ekonomiskt beroende av sin försäljning, något som skulle kunna leda till hög antibiotikaanvändning, säger apotekare Gunilla Skoog vid Strama.

Just på Malta går det att påvisa höga andelar av olika resistenta bakterier.

Eftersom det handlar om att förändra människors beteende går det långsamt att minska användningen av antibiotika. Peet Tüll vid ECDC reser runt i EU-länderna och diskuterar resistensproblemet med läkare och ministrar. Det ger resultat. Tidigare använde man i Frankrike mest antibiotika per person i hela EU. Nu ligger man på en lägre nivå, och detsamma gäller Belgien och Spanien.

– Efter det att myndigheterna började dela ut broschyrer om resistens i Litauen har föräldrar vid läkarbesök börjat ifrågasätta om deras barn verkligen behöver antibiotika. Så det sker förbättringar om än långsamt, säger Peet Tüll.

Går det att hindra resistens?

Enligt Otto Cars vid Strama krävs två enkla strategier för att komma till rätta med resistensutvecklingen, där den första är bättre hygien.

– Här i landet liksom i övriga världen har vi under lång tid använt antibiotika som ett kamouflage för dålig hygien, säger han.

Ett exempel är hur anställda slarvar med att tvätta händerna på sjukhus, trots att god handhygien borde vara en självklarhet.

Den andra viktiga delen är rationell användning av antibiotika.

– Det innebär att vi inte ska minska användandet så att människor utsätts för risker, men ändå försöka begränsa det så att vi bevarar möjligheten att använda ett preparat i framtiden.

Inom grundforskningen frågar man sig: om man skulle förbjuda all användning av sådana antibiotika som bakterier är resistenta mot – skulle dessa bakterier försvinna av sig själva? I så fall skulle man teoretiskt kunna börja använda läkemedlet igen, och om man då är mer försiktig kan man mota resistensen i grind längre än vi lyckats med nu.

Svaret är dock att det beror på. Om de motståndskraftiga bakterierna har någon konkurrensnackdel av att bära resistensgener jämfört med de känsliga bakterierna, kommer de resistenta att försvinna. Annars kommer de att finnas kvar, och vi får lära oss leva med dem.

Nya sätt att avväpna bakterier

I dag försöker forskarna belysa samspelet mellan mikroorganismer och människor och på så vis skapa nya behandlingsprinciper.

På sin tid togs penicillin fram som ett medel som dödade bakterier på en odlingsplatta. Nu efterfrågar vi antibiotika som dödar de skadliga bakterierna inuti den sjuka patienten. Bland hjälpmedlen för att förstå resistens och skapa nya läkemedel finns både studiet av arvsmassans uppbyggnad och funktion, och metoder att göra ingrepp i arvsmassan. Det finns en mängd kunskap redan i dag – exempelvis är arvsmassan kartlagd hos över hundra bakterier. Sådan information kan ge en fingervisning om vilka mål man kan rikta nya medel mot.

Samspelet mellan bakterier och människor är ett växande forskningsområde. Under en infektion behöver en bakterie växa till och bli fler för att orsaka sjukdom. Men bakterierna kommer hela tiden att dödas av kroppens infektionsförsvar. Ett mål är att ta fram nya medel som inte bara hämmar bakteriernas tillväxt, utan som även ökar avdödningen av bakterier i kroppen. Ett sätt är att stärka immunförsvaret.

Forskning pågår i dag om så kallade antibakteriella peptider. De ingår i kroppens eget försvar. Urinvägsinfektioner, exempelvis, är den tionde vanligaste anledningen till läkarbesök inom öppenvården. Tidigare har man trott att bakterier har svårt att fästa i urinvägarna för att dessa hålls sterila av urinflödet.

I somras visade dock professor Annelie Brauner och hennes kolleger vid Institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet, att det faktiskt är speciella antibakteriella peptider som normalt förhindrar att infektioner uppstår. De fann att möss som saknar gnagarvarianten av peptiden lättare drabbas av urinvägsinfektioner och även får mer bakterier i njurarna. Peptiden, som hos människor kallas LL-37, tillverkas av epitelceller både i urinvägarna och i njurarna. Förhoppningen är att man ska kunna stimulera tillverkningen av peptiden för att på så vis ge ett bättre skydd mot infektioner, skriver forskarna i Nature Medicine.

Att göra bakterien ofarlig

Det går också att angripa själva bakterien. Tanken är att göra sjukdomsalstrande bakterier ofarliga, likt dem som ingår i vår normalflora. I dag vet man ofta vilka mekanismer som gör bakterier sjukdomsalstrande, och frågan är hur man ska kunna göra dem känsligare för mänskliga motåtgärder.

Ett viktigt steg har tagits i forskningen om kolerabakterier. Den amerikanske mikrobiologen John Joseph Mekalanos vid Harvard Medical School i Boston har tagit fram en ny substans. Den gör att bakterierna inte kan tillverka koleratoxin, och inte heller sätta sig fast på kroppens celler. Då kan de inte heller orsaka kolera.

Ett svenskt exempel kommer från Umeå universitet där Hans Wolf-Watz, professor i molekylärbiologi, har upptäckt att många tarmbakterier har ett slags spruta på sin yta. Med denna sprutar de in proteiner i den cell de angriper och programmerar om kroppens celler så att sjukdom uppstår. Salmonella är ett exempel på en sådan bakterie. Nu har forskarna utvecklat ämnen, i form av små molekyler, som hämmar överföringen av proteinerna, och då är bakterien inte längre sjukdomsalstrande. Att motverka detta så kallade sekretionssystem är en helt ny behandlingsprincip.

Klamydiabakterier kan hämmas

Jämförelse med arvsmassan hos andra bakterier visar att även bakterien bakom klamydia har en sådan spruta. Klamydia är den vanligaste orsaken till könssjukdom i Sverige, och i fattiga länder leder infektionen till sterilitet eller till blindhet om det är ögonen som infekteras. En viss klass av de nya små molekylerna hämmar även klamydiabakterier, visar docent Birgitta Henriques Normark vid Karolinska Institutet, och hennes medarbetare i en artikel som nyligen publicerades i tidskriften PNAS. De har upptäckt att även låga halter av molekylerna kan hindra klamydiabakterierna från att växa till i cellen.

Dessa medel är inte antibiotika, eftersom bakterierna inte dör, men de hindrar dem från att föröka sig och vara sjukdomsframkallande. Troligen beror effekten på att bakterien för att föröka sig behöver hämta material, som fetter, från värdcellen. Då måste bakterien fästa vid cellens membran, och detta fungerar inte om dess sekretionssystem slås ut.

Hur stor är då risken att bakterier utvecklar resistens mot denna typ av medel? Problemet med vanliga antibiotika är, som sagt, att man inte bara behandlar patientens sjukdomsalstrande bakterier utan även kroppens normalflora. Motståndskraften uppstår därför inte i den bakterie som ger sjukdom, utan i andra som sedan överför förmågan. Poängen med denna typ av sekretionshämmande ämnen är att bakterier i kroppens normalflora vanligen inte har detta system. Det gör risken för resistens mycket mindre.

Bättre diagnostik behövs

I höstas talade en av de tongivande inom fältet, mikrobiologen Roger Finch vid University of Nottingham, Storbritannien, om resistens i Stockholm vid en internationell kirurgkonferens. Enligt honom är det viktigaste att utveckla nya läkemedel.

Men bättre diagnostik behövs också. I dag kan det vara knepigt att enkelt skilja mellan infektioner orsakade av bakterier respektive virus, och även att exakt kunna fastställa vilken bakterie som ligger bakom en infektion.

– Många gånger handlar det om att läkaren gissar – trots att vi lever på 2000-talet, säger Roger Finch.

Det finns dock förhoppningar att man på några års sikt kommer att kunna ta fram hela arvsmassan hos en bakterie på en dag. Då går det snabbt att diagnostisera en patient som kommer in med exempelvis blodförgiftning. I stället för att behöva odla fram bakterierna över natten, skulle det gå att med snabb DNA-analys ta reda på vilka resistensegenskaper som just den här bakterien har. Med denna kunskap vid handen kan läkaren rikta behandlingen bättre.

Problem att finansiera forskningen

Vem ska då ta ansvar för att utveckla de nya antibiotika som behövs? Peet Tüll vid ECDC berättar att EU sedan 1999 har lagt motsvarande 180 miljoner kronor per år på forskning om antibiotikaresistens och nya antibiotika. Inget konkret har kommit fram. Enligt Peet Tüll har man heller inte inom unionen kapacitet att få en potentiellt lönsam substans att bli läkemedel. Här krävs den kompetens som läkemedelsindustrin besitter.

Det är dock svårt att få industrin att utveckla nya läkemedel mot bakterier. Det kostar lika mycket att ta fram nya antibiotika som andra läkemedel. Men när budskapet är att antibiotika ska användas så lite som möjligt för att hindra resistensutveckling är det inte något som lockar. Särskilt inte jämfört med sådana läkemedel som ska ges varje dag under en lång följd av år. Därför behöver man skapa nya förutsättningar, för samarbete mellan industrin och andra aktörer.

– Det pågår diskussioner, men det finns inget klart samarbete ännu, säger Peet Tüll.