Antikroppar som läkemedel

I människans immunförsvar utgör antikroppar den främsta försvarslinjen. De är speciella proteiner som har genomgått en urvalsprocess för att binda enbart till sådana strukturer som är främmande för kroppen. Det kan röra sig om en del av en bakterie, ett virus eller en ytstruktur på en skadad cell. På så vis märker antikroppen ut vad som är främmande för immunsystemet, så att detta kan oskadliggöra inkräktaren.

Nu börjar läkemedelstillverkare använda antikropparnas förmåga även i målsökande läkemedel. Vilka sjukdomar lämpar sig då för anti-kroppsterapi?

– Generellt kan man säga att sjukdomen ska vara allvarlig för att man ska satsa på antikroppsläkemedel, eftersom de är jämförelsevis dyra att ta fram, säger Jan Liliemark, professor i farmakoterapi vid Läkemedelsverket.

Stark och riktad bindning

Läkemedelstillverkare har under lång tid sökt efter små molekyler, antingen i naturen eller sådana som man tillverkar i kemiska processer. De små molekylerna ska sedan påverka exempelvis olika signalsystem i kroppen.

En fördel med antikroppar jämfört med små, syntetiska molekyler är att antikroppar går att rikta ytterst specifikt och att kopplingen mellan antikroppen och dess mål är mycket stark.

När antikroppar används som läkemedel är tanken att det som antikroppen binds till ska oskadliggöras, till exempel en cancercell eller ett virus. Vid så kallade autoimmuna sjukdomar, där immunsystemet felaktigt riktar sig mot den egna kroppen, kan antikroppen i stället riktas mot en cell som tillhör immunförsvaret.

Det kan också handla om en tillväxtfaktor som påverkar utvecklingen av tumörer eller som ger för snabb tillväxt på annan plats. Så sker exempelvis vid sjukdomen makuladegeneration, där nybildade blodkärl i gula fläcken i ögat orsakar blindhet.

Andra mål för antikroppar kan vara ämnen som påverkar hur immunsystemet agerar i stort. Ett exempel är läkemedlet Remicade mot ledgångsreumatism. En antikropp blockerar här ämnet TNF-alfa och mildrar på så vis immunsystemets verkan.

Antikroppar används även för diagnostik, eftersom de kan spåra sjukliga förändringar i kroppen. Ett exempel är medlet Leucoscan, som innehåller en antikropp mot så kallad osteomyelit, en infektion i ben och benmärg som kan drabba exempelvis diabetiker.

När detta skrivs är drygt ett tjugotal läkemedel baserade på antikroppar godkända i Sverige.

Stora och dyra

Men antikroppar har sina avigsidor, och kostnaden för framställningen är en. Antikroppar görs först i möss, som utsätts för en utvald substans och då tillverkar antikroppar riktade mot denna. Musantikroppar ses dock som främmande av det mänskliga immunsystemet. För att få antikropparna att fungera väl som läkemedel måste de ”humaniseras”. Det innebär att man gör om antikroppen så att de bindande delarna fortfarande är av musursprung, men att den i övrigt är av människotyp.

Antikropparnas storlek gör också att de har svårt att ta sig ur blodkärl för att hitta sina mål. Därför arbetar många i dag med fragment av antikroppar. Dessa har kvar moderantikroppens förmåga att riktat binda ett visst mål men saknar förmåga att aktivera immunförsvaret.

En skillnad mellan antikroppar och små, syntetiska molekyler är att antikroppar inte kan ta sig in i celler. Därför kan de enbart riktas mot strukturer som exponeras på cellers yta.

Dessutom måste antikroppar oftast tas intravenöst, eftersom de är proteiner och därför bryts ner i magsäcken om de tas via munnen. Vid lokala infektioner i exempelvis luftvägarna kan man dock tänka sig att patienten kan andas in antikroppar.

Antikroppar mot tumörer

Inom cancerforskningen pågår många projekt med antikroppar. Tumörceller skiljer sig ofta från friska celler, och förändringar som syns på tumörcellernas yta kan utgöra mål för antikroppar.

Ytterligare en egenskap är att antikroppar kan fungera som bärare av ett gift eller av radioaktivitet, och de kan då både finna och angripa tumörcellerna.

Ett sådant försök pågår vid Sahlgrenska akademin i Göteborg. Här använder forskarna antikroppsfragment som kopplas ihop med grundämnet astat, som avger alfastrålning. Antikropparna hittar tumörcellerna och binder till dem.

– Vi vill få bukt med de mikroskopiska tumörer som är kvar efter operation och cellgiftbehandling. Här är alfapartiklar optimala eftersom de har så kort räckvidd, bara 70 mikrometer. Det gör att det huvudsakligen är just tumörcellerna och inte den friska vävnaden som drabbas av strålningen, säger Lars Jacobsson, professor i radiofysik. Han leder projektet tillsammans med Ragnar Hultborn, professor i onkologi.

I försök med möss som på experimentell väg åsamkats äggstockscancer har man kunnat se att den spridning som ofta sker till bukhålan kan stoppas med de strålningsbärande antikropparna.

I en liten inledande studie med nio patienter injicerades små mängder antikroppar i bukhålan. Forskarna fann att huvuddelen stannade kvar där och bestrålade tumörerna under flera timmar. Man beräknar att om större mängder ges, blir stråldosen tillräcklig för att slå ut små tumörer utan att skada kroppens organ. Forskarna planerar nu en större klinisk studie med 70 patienter.

Alzheimer och MS som mål

På senare år har forskare också börjat använda antikroppar för att skydda nervsystemet. I dag finns ett i Sverige godkänt läkemedel mot multipel skleros, Tysabri, där den verksamma beståndsdelen är en antikropp kallad natalizumab.

Multipel skleros orsakar inflammationer i hjärnan som skadar nervcellerna. Antikroppen hindrar de celler som orsakar inflammation att ta sig från blodbanan in i hjärnan. Behandlingen kan inte läka de skador på nervceller som redan har uppstått, men hindrar i bästa fall att sjukdomen blir värre.

Ett annat exempel är antikroppsterapi som nu prövas mot Alzheimers sjukdom. Tanken är att antikroppen ska binda till speciella små proteinbitar för att förhindra att de klumpar ihop sig med varandra och bildar de skadliga proteinansamlingar i hjärnan som kallas plack.

Att ge antikroppar till alzheimerpatienter, i stället för att försöka få patientens immunsystem att göra egna antikroppar genom vaccination, kan vara en fördel. Dels för att äldre personer har ett klenare immunsystem som är svårt att aktivera, dels för att man kan reglera doserna bättre om antikopparna tillförs utifrån. Nu pågår kliniska studier med tre olika antikroppar.

En anledning till att läkemedelstillverkare är intresserade av antikroppar är att dessa liknar kroppsegna strukturer och inte förväntas vara skadliga. Men läkemedel som griper in i immunförsvaret kan ställa till stora problem. Detta hände vid testet i Storbritannien förra året av den numera ökända antikroppen TGN1412.

Sex friska män fick då samtidigt höga doser av antikroppen. Antikroppen, som var tänkt att dämpa immunsystemet, visade sig i stället ge en immunologisk chock. Det misslyckade experimentet har nu gett upphov till nya riktlinjer från European Medicines Agency i London, EMEA.

Nya riktlinjer för tester

Riktlinjerna började gälla den 1 september i år och betonar att det är viktigt att vara extra försiktig när man inte har någon bra djurmodell, något som ofta är fallet med antikroppar. För att beräkna provdos av en ny substans ska man ta hänsyn till den lägsta halt av ämnet som gett effekt i något test, exempelvis på mänskliga celler. Förutom att använda låga doser, ska man först behandla en person som följs noga innan nästa person får substansen.

– Man ska också i förväg tänka igenom vilken typ av biverkningar som i värsta fall skulle kunna uppkomma och ha beredskap för att behandla dessa, säger Bengt Danielsson, professor i farmakologi vid Läkemedelsverket och ledamot av arbetsgruppen som har tagit fram de nya riktlinjerna.

Han säger att det aldrig går att garantera att en klinisk prövning är helt riskfri, men risken ska inte vara högre än för andra kliniska tester.

– Det finns många svåra sjukdomar som det inte finns någon behandling mot. Därför är det viktigt att kunna ta fram nya typer av antikroppsläkemedel, säger han.