Åldrandets gåta löst

Årets pris var favorittippat i både medier och av vadslagningsfirmor. Priset är tilltalande eftersom lösningen på en grundläggande biologisk gåta också visat sig ha betydelse för människors liv och hälsa. De upptäckter som belönas med årets Nobelpris i fysiologi eller medicin är dels funktionen hos de så kallade telomererna, de ”hättor” som skyddar kromosomernas ändar, dels kartläggningen av det speciella enzym som skapar dessa, kallat telomeras. De tre pristagarna, Elizabeth Blackburn, Carol Greider och Jack Szostak, är alla verksamma i USA.

## Viktig sekvens

Under 1970-talet blev det tydligt att de yttersta delarna av kromosomerna var speciella och på något okänt vis skyddades mot att kortas av vid varje celldelning. Kromosomernas ändar, som gavs namnet telomerer från grekiskans telos (slut) och meros (del), väckte därför intresse.

Elizabeth Blackburn arbetade under sin doktorandtid på 1970-talet i Frederick Sangers laboratorium i Cambridge, där hon lärde sig en tidig variant av den dna-sekvenseringsteknik som han sedan utvecklade vidare och fick Nobelpris för. Hon fortsatte därefter att studera dna-sekvenser i just kromosomändar och använde sig då av en speciell encellig organism, Tetrahymena thermophilia. Detta flimmerdjurs arvsmassa består huvudsakligen av en mängd enkla kromosomer, vilket betyder att kromosomändarna är många. Hon lyckades ta fram arvsmassan från just ändarna och såg att en kort snutt upprepade sig mellan 20 och 70 gånger.

## Avgörande möte

Som så ofta inom forskningen krävdes ett möte för att bitarna skulle falla på plats. På en konferens år 1980 berättade Elizabeth Blackburn om sina fynd och kom då i kontakt med Jack Szostak. I dag arbetar han med att skapa konstgjorda celler för att förstå livets uppkomst, men i slutet av 1970-talet försökte han utan framgång föra in konstgjorda kromosomer i jästceller. Det gick inte vägen, utan de bröts hastigt ner.

De båda forskarna bestämde sig för att förse hans minikromosomer med hennes telomersekvens för att se om kromosomerna på så vis kunde skyddas mot nedbrytning. Det djärva och smarta experimentet lyckades. Det faktum att en telomersekvens från ett encelligt vattendjur fungerade i bagerijäst gav också en tydlig fingervisning om att forskarna hade funnit en grundläggande mekanism som bevarats genom utvecklingshistorien.

## Ett ovanligt enzym

En viktig fråga kvarstod dock, nämligen hur telomererna bildas. Här kommer Carol Greider in i bilden, då doktorand i Elizabeth Blackburns laboratorium. Tillsammans började de leta efter det enzym som bygger telomersekvenserna. På juldagen 1984 kunde Carol Greider för första gången se bevis på enzymaktivitet i cellextrakt från flimmerdjuret, ett enzym som de gav namnet telomeras.

Det visade sig vara ett unikt enzym, som består av både protein och rna. Rna-delen utgör mallen för hur telomeren ska sättas samman, medan proteindelen sätter ihop arvsmassans byggstenar.

Jack Szostak arbetade under samma tid med jästceller med skadat telomeras. Deras telomerer hade den egenheten att de gradvis blev kortare, och cellerna slutade med tiden att dela sig. När liknande förändringar fördes in i flimmerdjurets telomeras syntes samma mönster.

Senare forskning visar att telomeras finns i de flesta organismer (men inte i bakterier och virus), och att telomererna hos oss och många andra djur är mycket lika flimmerdjurets. Ryggradsdjurens telomerer har dock arvsmassans byggstenar i en annan ordningsföljd än enklare djur, som flimmerdjuret. Hos oss människor upprepas dessutom sekvenserna tusentals gånger, något som delvis avspeglar vår längre livslängd.

Det har också visat sig att telomererna i kromosomernas ändar lockar till sig speciella proteiner som fastnar där och bildar ett skyddande lager omkring arvsmassan, ungefär som plasthylsorna på skosnörenas ändar skyddar dem från att trasas sönder.

## Betydelse för åldrande och cancer

När telomererna blev kända förknippades de starkt med åldrande. Tanken var att om det gick att bevara dem intakta i cellerna skulle det kunna hindra organismens åldrande. I dag vet vi att längden på telomerer är en av många faktorer som påverkas när en individ blir gammal.

Det har dock visat sig att i celler som bevaras länge, som stamceller, är telomerasenzymet mer aktivt. Detta blir särskilt tydligt när enzymet är skadat, som vid en sjukdom kallad aplastisk anemi. Här kan blodstamceller i benmärgen inte fortleva och kontinuerligt bilda blodkroppar, utan människor som drabbas får svår blodbrist.

Ett annat slags celler där telomeraset är extra aktivt är cancerceller. Uppemot 90 procent av dagens kända cancerformer har en förhöjd sådan aktivitet. Frågan inställer sig då om det går att hämma enzymet för att hindra cancercellerna från att få evigt liv. Det pågår i dag kliniska försök där man försöker vaccinera patienter med delar av telomeras för att få immunsystemet att angripa de celler som uppvisar särskilt hög enzymaktivitet.

## Miljön påverkar telomerlängd

Under de tjugo år som förflutit sedan de banbrytande upptäckterna har forskningen finstuderat telomerer och telomeras. Carol Greider använder möss som saknar telomeras för att studera olika sjukdomar.

Elizabeth Blackburn är intresserad av hur kronisk stress påverkar enzymet telomeras. Hon har studerat kvinnor som i åratal har tagit hand om sina svårt sjuka barn. De som har levt längst under sådan stress har också kortast telomerer.

Andra miljöfaktorer, som rökning, har visat sig sänka aktiviteten hos enzymet telomeras, medan motion tycks kunna höja den. Flera studier har också kunnat koppla låg aktivitet hos enzymet till ökad risk för olika sjukdomar.

Kanske kan det rent av vara så att en del äldre personer som klarar sig från de stora dråparna cancer, diabetes och hjärt-kärlsjukdom skyddas av ett mer aktivt telomeras.