Biologer gör livet till ett legobygge

En effektiv malariamedicin tillverkad med helt nya metoder kommer att börja säljas under 2011 eller 2012. Det utlovar Jay Keasling, professor i kemiteknik vid University of California, Berkeley, USA:

– Vi hoppas kunna rädda en halv miljon barn per år, säger han.

Jay Keasling har kortsnaggat hår och fast handslag. Vi träffas under en konferens om syntetisk biologi i Köpenhamn.

Under de senaste åren har syntetisk biologi blivit något av ett modeord. Det har gett upphov till vetenskapliga tidskrifter, forskningsprogram och hela akademiska institutioner. Jay Keasling är fältets guldgosse, den som anses ha kommit längst när det gäller praktiska resultat.

Traditionellt har gentekniska förändringar av levande organismer handlat om att mixtra med ett eller några få arvsanlag. De syntetiska biologerna har större ambitioner än så. Deras mål är att utrusta organismer med hela system av samverkande delar så att varje cell blir en maskin i människans tjänst.

Jay Keasling leder en forskargrupp som har stoppat in mer än ett dussin nya gener i jästceller så att de tillverkar ett förstadium till malariamedicinen artemisinin. Ämnet förekommer naturligt i bladen hos sommarmalört, en släkting till gråbo och malört.

Sommarmalört ingår i traditionell kinesisk läkekonst sedan mer än 2000 år. I dag rekommenderar Världshälsoorganisationen artemisinin i kombination med andra mediciner inom områden där äldre preparat inte längre biter på smittan.

Men artemisinin är dyrt. Det behövs stora odlingar av sommarmalört och omständliga metoder för att få fram det aktiva ämnet. Jay Keasling räknar med att artemisinin från odlade jästceller kommer att sänka priset till en bråkdel. Till hjälp har han närmare 200 medarbetare och över 300 miljoner kronor från Microsoftmiljardären Bill Gates stiftelse för välgörande ändamål.

Jay Keasling gillar att tänka ingenjörsmässigt om levande organismer, och drar gärna paralleller till datorernas maskinvara. En dator består av komponenter med känd funktion: hårddisk, processor, bildskärm och så vidare. Anslutningarna är standardiserade. Det innebär att delarna relativt enkelt kan fogas ihop till en helhet med önskade egenskaper.

– Vi måste tänka på samma sätt när det gäller mikroorganismer om vi ska komma någon vart, säger Jay Keasling.

Flera forskare under konferensen här i Köpenhamn illustrerar sina föredrag med bilder av legobitar, en passande dansk metafor för livet som en uppsättning biologiska moduler att foga ihop efter behov.

Vissa grupper känner sig provocerade av sådana visioner. Den mest högljudda kritiken kommer från lobbyorganisationen ETC Group i Kanada, som kräver ett omedelbart stopp för all forskning inom syntetisk biologi. På sin webbplats talar organisationen om en ny och extrem typ av genetisk ingenjörskonst och varnar för att livsformer skapade i laboratorier ska rymma, bli biologiska vapen och hota den befintliga biologiska mångfalden.

Men frågan är hur ny och extrem den så kallade syntetiska biologin verkligen är. Många av de etiska frågorna har stötts och blötts i diskussioner om genteknik sedan 1970-talet.

Under ett kvällsmingel diskuterar jag saken med Shuguang Zhang, biokemist och biträdande chef för ett biomedicinskt forskningscentrum vid Massachusetts institute of technology i USA.

– Begreppet syntetisk biologi handlar mest om marknadsföring, säger han, och det fungerar ju utmärkt!

Konferensens program är spretigt. Föredragen täcker allt från cellmembranernas kemi till växter som är genetiskt skräddarsydda för att fungera som biobränsle. Allt kallas syntetisk biologi, men mycket hade lika gärna kunnat heta genteknik, mikrobiologi, kemiteknik eller något annat gammaldags och dammigt.

Lego verkar inte vara det enda i Danmarks kulturarv som fångar något av vad syntetisk biologi går ut på. Det slår mig att sagan om kejsarens nya kläder kommer från samma land.

Men Shuguang Zhang understryker att något nytt faktiskt är på gång inom forskningen om livets molekylära maskineri. Den tekniska utvecklingen är en viktig drivkraft, i synnerhet det faktum att biologer äntligen har lärt sig att både läsa och skriva.

Under de senaste decennierna har forskare avläst hela arvsmassan hos mängder av mikroorganismer, växter och djur. Skrivandet, däremot, har gått trögt.

Bland pionjärerna inom den genetiska skrivkonsten finns Shuguang Zhangs gode vän och granne, den indiskfödde molekylärbiologen H. Gobind Khorana. År 1968 fick Khorana ett Nobelpris i fysiologi eller medicin för att ha listat ut hur följden av dna-bokstäverna (kemiska baspar) instruerar cellen att bygga upp ett protein. Två år senare tillverkade han världens första konstgjorda gen– en bragd som enligt Shuguang Zhang borde ha belönats med ytterligare ett Nobelpris.

Sedan dess har metoderna för att skriva ut arvsmassa i form av dna-molekyler utvecklats snabbt. I mitten av 1980-talet kostade det bortåt en halv miljon kronor att tillverka en syntetisk kopia av en genomsnittlig mänsklig gen. I dag kostar samma sak några tusenlappar, och priset faller snabbt.

En rad olika dna-tillverkare tar emot beställningar via nätet. Den som vill köpa en bit arvsmassa behöver bara mata in ett kreditkortsnummer och den önskade följden av de fyra dna-bokstäverna G, A, T och C. En maskin tillverkar sedan molekylen av kemikalier från fyra flaskor i ett laboratorium. Den färdiga arvsmassan kommer i ett litet provrör av plast med posten inom någon vecka, färdig att kombineras med annan arvsmassa och föras in i en levande organism. En stor del av tillverkningen sker i Kina på grund av de låga lönerna där.

Denna prispress på konstgjord arvsmassa har i tysthet ändrat förutsättningarna för stora delar av den biologiska forskningen, och var en direkt förutsättning för en av årets största vetenskapsnyheter: världens första bakterie utrustad med ett helt konstgjort genom.

Precis som andra bakterier kan den dela sig och tillverka kopior av sig själv. Den presenterades vid en direktsänd presskonferens den 20 maj. Huvudpersonen var den amerikanske molekylärbiologen och entreprenören Craig Venter. För snart tio år sedan blev han känd för djärva uttalanden under kapplöpningen om att först avläsa människans hela arvsmassa, det så kallade genomet. Under presskonferensen om den nya bakterien bjöd han på sedvanligt säljande formuleringar.

”Det här är den första självreplikerande art som vi har haft på planeten vars förälder är en dator”, sade Craig Venter.

Bakterien ledde till rubriker om liv skapat av död materia i ett laboratorium. Men tekniken kan också få praktiska följder, skriver Craig Venter och hans medarbetare i tidskriften Science. De förutspår att tekniken kommer att bli användbar inom den syntetiska biologin.

Forskarna började med att mycket noggrant avläsa genomet hos bakterien Mycoplasma mycoides. När ordningsföljden av en dryg miljon dna-bokstäver var lagrad i en dator införde de några ändringar för att senare kunna skilja en konstgjord kopia från originalet.

Forskarna hittade på ett sätt att koda vårt vanliga alfabet i dna-språkets fyra bokstäver. De skrev in sina namn, en webbadress samt flera citat– bland annat ett av den amerikanske Nobelpristagaren i fysik, Richard Feynman: ”Det jag inte kan bygga kan jag inte förstå.”

Därefter byggde de sitt syntetiska genom av tusentals specialbeställda dna-bitar. Resultatet blev den i särklass längsta dna-molekyl som tillverkats på syntetisk väg. Genomet fördes in i en annan bakterieart som var genförändrad för att inte förstöra främmande arvsmassa, vilket normala bakterier ofta gör.

Det konstgjorda genomet tog över. Efter två dagars odling på ett lager av näringsgelé i en odlingsskål syntes kolonier av bakterier med enbart konstgjort dna.

Eftersom forskarna utgick från befintliga bakterier kan man knappast säga att de har skapat liv från grunden. Trots det skrev den amerikanske bioetikern Arthur Kaplan i tidskriften Nature att ”Venter och hans medarbetare har visat att den materiella världen kan förändras så att den bildar något som vi uppfattar som levande. Därmed avslutar de en debatt om livets natur som har pågått i tusentals år.”

Det är en överdrift. Det var länge sedan forskare på allvar debatterade den så kallade vitalismen, tanken på att livet förutsätter en speciell livskraft.

Redan år 1828 skrev den tyske kemisten Friedrich Wöhler till sin vän och läromästare Jöns Jacob Berzelius i Stockholm att han hade lyckats tillverka urinämne av oorganiska substanser. Därmed hade han på syntetisk väg skapat något från de levande organismernas värld.

Experimentet blev omtalat, och tolkades med tiden som ett tungt bakslag för vitalismen. Samtidigt bidrog det till att höja kemins anseende. Människan hade fått nya krafter att tämja naturen.

Under mer än ett sekel stod syntetisk kemi för framsteg i form av nya mediciner, jordbrukskemikalier och plast. Kemisten var en hjälte och kemilådan en pojkdröm. Under 1960-talet började bilden sakta förändras i takt med att problemen med DDT och andra miljögifter blev kända.

I dag är den syntetiska biologin kopplad till liknande förhoppningar om en bättre framtid. Köpenhamns universitet berättar om sin satsning på syntetisk biologi under rubriken ”Naturen, version 2.0”. Och pressmaterialet från Craig Venters institut talar om nya biobränslen, vacciner, läkemedel och matvaror.

Forskarna strävar efter att kunna specialkonstruera ett genom från grunden i en dator, skriva ut det i form av en dna-molekyl och sedan föra in den konstgjorda arvsmassan i en lämplig cell. Resultatet skulle bli en organism helt anpassad till att lösa en viss uppgift.

Men vägen dit är lång. Det tog femton år att konstruera världens första bakterie med syntetisk arvsmassa. Och även med effektivare metoder återstår det största problemet: levande celler är extremt komplicerade. Än så länge vet forskarna alldeles för lite om hur organismer fungerar för att kunna konstruera dem från grunden.

Mycket av det praktiska arbetet handlar i stället om att förändra befintliga mikroorganismer. Forskarna kombinerar olika dna-bitar som är specialgjorda för att lätt kunna sättas ihop, ungefär som ett legobygge. Hela system av sådana dna-moduler förs in i en cell, som därmed får nya egenskaper. Detta har på senare år utvecklats till en tävlingsgren.

Nyligen samlades 128 tävlande lag av studenter från olika länder på Massachusetts institute of technology i USA för att delta i den årliga tävlingen iGEM, International genetically engineered machine competition. Sverige var representerat av tre lag, ett från Chalmers tekniska högskola, ett från Stockholms universitet och ett från Uppsala universitet.

– Det är ett mycket bra sätt att lära sig syntetisk biologi, säger Thorsten Heidorn, forskare i bioteknologi och handledare för Uppsalalaget.

Hans studenter har tillverkat ett slags biologisk klocka som visar tiden genom att kolonier av odlade bakterier ändrar färg med jämna mellanrum.

De tävlande får ett paket med posten som innehåller ett par hundra standardiserade dna-sekvenser– så kallade biobricks (bioklossar)– tillverkade av deltagarna i tidigare års tävlingar. Med hjälp av bioklossarna och annat genetiskt material konstruerar de tävlande arvsmassa som de stoppar in i en cell, oftast tarmbakterien E. coli. Bland tidigare års vinnare finns ett lag som byggde om tarmbakterier– som normalt luktar unket– så att de doftar antingen mint eller banan.

Tävlingen bygger på att deltagarna delar bioklossar med varandra på ett sätt som liknar datorprogrammering med så kallad öppen källkod. Tanken är att alla ska ha möjlighet att använda, förändra och sprida den genetiska informationen som de vill. Men hur försäkrar man sig om att studenterna inte gör något farligt?

– De måste berätta om sina planer för mig först, säger Thorsten Heidorn.

Han skulle förstås inte tillåta någon att göra biologiska vapen, och säger att risken för farliga misstag är liten eftersom arbetet följer laboratoriets etablerade rutiner.

Även Jay Keasling menar att riskerna är försumbara. Han understryker att själva syftet är att utveckla en ingenjörskonst som gör det möjligt att förutsäga vad genförändringar kommer att leda till.

– Därmed minskar risken för oförutsedda händelser, säger Jay Keasling.

Samtidigt visar hans eget arbete med att framställa malariamedicin hur oberäknelig biologin kan vara. Bland annat upptäckte forskarna att deras genförändrade celler började producera för mycket av en viss kemikalie så att de förgiftade sig själva. För att lösa alla problemen krävdes inte bara skicklighet utan också tur, pengar och många arbetstimmar, enligt Jay Keasling.

Nu utlovar han alltså att jästceller inom kort kommer att bli en ny källa till malariamedicinen artemisinin. Trots rapporter om att smittan på sina håll börjar bli motståndskraftig mot medicinen ser satsningen ut att bli en triumf för den syntetiska biologin. Och Jay Keasling är redan i full gång med nästa projekt: att bygga om tarmbakterier så att de tillverkar biodiesel.