Plack i hjärnan ger inte alzheimer

Det här är en artikel från 2011.

När Elisabeth Meyer i Hanne-Vibeke Holsts roman Drottningoffret får sin alzheimerdiagnos står hon inför ett obarmhärtigt och oundvikligt öde. Hon har några år på sig, sedan kommer demensens dimmor att svepa in över hennes hjärna. Det finns ingen bot eller bromsmedicin, bara läkemedel som under en begränsad tid kan motverka symtomen.

Länge har alzheimers tankedimmor varit synonyma med den utfällning av proteiner, den plack, som finns i hjärnan hos alzheimerpatienter. Den sjukliga förändringen hittades första gången av den tyska forskaren Alois Alzheimer, som beskrev sjukdomen 1906. Sedan dess har placken, formad av ett protein kallat beta-amyloid, stått i fokus för forskningen. Går placken att rensa bort, kommer tankarna hos patienterna att klarna, har forskarvärlden resonerat.

Med detta som grund har läkemedelsföretagen satsat miljarder på att få fram läkemedel eller vaccin som renar hjärnan. Men nu talar mycket för att plackhypotesen kan ha varit ett blindspår. Det verkar inte vara placken som dödar nervcellerna.

Första motgången för tesen kom redan 2002 när forskare undersökte om det gick att vända patienternas eget immunförsvar mot placken med hjälp av ett vaccin. Man sprutade in ihopklumpade beta-amyloidproteiner i blodomloppet hos 350 patienter för att väcka deras immunförsvar och rikta det mot placken. Studien avbröts dock redan efter två månader eftersom 18 patienter fick hjärninflammation. Samtidigt gav injektionen önskad effekt:

– Hos patienter som obducerades hade mängden plack i hjärnan minskat kraftigt, säger Lars Lannfelt, professor i geriatrik vid Uppsala universitet.

Forskarna kunde dock inte upptäcka någon direkt effekt på patienternas minnesfunktioner. De led av allvarlig demens när de dog, trots att placken nästan helt hade försvunnit hos en del.

År 2007 kom nästa negativa resultat. En substans utformad för att hämma utfällningen av beta-amyloid i hjärnan visade sig i en amerikansk studie av drygt tusen patienter vara verkningslös. Samma bakslag drabbade ett ämne som tagits fram för att hämma enzymer som behövs för att forma beta-amyloid. Kliniska prövningar på tusentals alzheimerpatienter visade att den var helt overksam.

I augusti förra året kom den senaste motgången. Då avbröts en studie av 2 600 patienter. Orsak: den testade substansen verkade förvärra sjukdomen.

En förklaring till varför flera av de här behandlingarna inte fungerar kan helt enkelt vara att placken i hjärnan inte är den viktigaste orsaken till nervdöden i hjärnan.

– Jag tror inte att man ska rikta in sig på placken. Amyloidhypotesen har varit fokuserad på placken, men nu har vi börjat förstå att de inte är det viktigaste, säger Lars Lannfelt.

Nyligen visade amerikanska forskare till exempel att det inte krävs plack för att möss ska bli sjuka. Genförändrade möss som bara bildar ett förstadium till plack – så kallade protofibriller – blir precis lika sjuka som de möss som också får plack i hjärnan.

I stället kan det vara förstadiet till placken som dödar nervcellerna. De vattenlösliga beta-amyloidproteinerna klumpar stegvis ihop sig till allt större enheter. Först bildar de något som kallas dimerer. Dessa växer sedan till små oligomerer och större oligomerer, vilka blir till protofibriller. Till sist bildas fibriller, som trasslar ihop sig till fasta plack.

Nu tror många forskare att det är dessa förstadier som är boven i dramat. De är lösliga och kan gå in i nervcellerna och ställa till skada. Står sig den hypotesen kommer det förmodligen fler negativa resultat från läkemedelsstudier inom de närmsta åren. Agneta Nordberg, professor vid Alzheimer neurobiologi center, Karolinska institutet, berättar att ett tiotal olika företag just nu testar behandlingar som främst är riktade mot placken.

– Det är farligt när alla läkemedelsföretag går åt samma håll. Jag tror man ska ändra strategi och inte så ensidigt rikta in sig på att bara vaccinera mot placken, säger hon.

Samtidigt menar Agneta Nordberg att det är för tidigt att helt döma ut plackhypotesen. De flesta läkemedelsprövningar har startats sent i sjukdomsprocessen, då placken redan kan ha åstadkommit obotlig skada.

– Sådana här studier görs ofta på svårt sjuka patienter, och om vi ska ha framgång med behandlingen måste den sannolikt initieras betydligt tidigare, säger hon.

Nya metoder för att avbilda hjärnan gör det nu möjligt att diagnostisera alzheimer allt tidigare, och detta kan vara avgörande för att behandlingen ska vara effektiv, menar hon.

Som första forskare i världen lyckades Agneta Nordberg 2002 fånga placken i hjärnan hos en levande människa på bild. Hon använde en så kallad positronkamera, PET. Nu har hennes forskargrupp i en unik studie med PET-kamerans hjälp följt hela sjukdomsförloppet, och också analyserat hjärnan på den avlidne patienten.

Under studien följde forskargruppen både placken och den inflammation som uppstår i hjärnan vid alzheimer. Förvånande nog upptäckte de att inflammation pågick i områden där det inte fanns någon plack. Dessutom var inflammationen tydligare i ett tidigt skede av sjukdomen. Eftersom plackbildningens mönster inte följer inflammationen kan det röra sig om två helt oberoende processer.

– Att angripa inflammationen kanske kan vara en framgångsrik behandling, säger Agneta Nordberg.

En annan kan vara att angripa något av förstadierna till placken, menar Agneta Nordberg. Hon önskar att hon kunde följa dimererna, oligomererna och protofibrillerna, med hjälp av PET-kameran.

– Jag anser att mer forskning krävs in-nan vi vet vilken form eller vilka former av beta-amyloid som specifikt ska angripas, säger Agneta Nordberg.

Lars Lannfelt har koncentrerat sin forskning på ett av de sista stadierna före placken:

– Vi har visat i cellkulturer att protofibrillerna är den giftigaste formen av beta-amyloid, säger han.

Lars Lannfelt har utvecklat en antikropp som attackerar just protofibrillerna. Den ska nu börja testas i kliniska prövningar på människor.

Kritikerna av denna strategi menar att ett par av substanserna som tidigare har visat sig verkningslösa var framtagna för att hämma kroppens produktion av beta-amyloid. De borde därför minska mängden protofibriller såväl som plack. Men Lars Lannfelt menar att dessa substanser ger så kraftiga biverkningar att företagen har varit tvungna att begränsa dosen, och därför uteblir effekten.

Vilket mål som är bäst att attackera vid alzheimer – dimererna, små-oligomererna, de större oligomererna, protofibrillerna, placken, inflammationen eller något helt annat – kommer med tiden att avgöras. Men det är bråttom att hitta en effektiv terapi. Antalet svenskar som dör av demenssjukdomar har nästan fyrfaldigats sedan 1987. Ju äldre människor blir, desto fler drabbas. Liksom Elisabeth Meyer ställs fler och fler inför det obehagliga faktum att deras hjärnor sakta men säkert kommer att sluta fungera.