Tumörens enorma sockersug

Patienter med akut lymfatisk leukemi dör som regel snabbare om de vid diagnosen lider av åldersdiabetes och har högt blodsocker. Det noterade den nu framlidne läkaren Mary Ann Weiser vid det världsledande cancersjukhuset MD Anderson cancer center i Texas, USA, år 2003. Upptäckten ledde till en större genomgång vid sjukhuset av nästan 5 500 journaler där alla former av cancerdiagnoser ingick. Genomgången bekräftade bilden. Högt blodsocker var kopplat till en snabbare död i cancer.

Läkaren Naifa Busaidy har studerat en undergrupp av dessa patienter, 298 personer med bukspottkörtelcancer som gick att operera. Hon jämförde patienter med åldersdiabetes före ingreppet med dem som inte hade diabetes. Skillnaden i överlevnadstid blev tio månader, vilket är mycket för bukspottkörtelcancer. Även om cancern går att operera så avlider omkring hälften av alla patienter inom ett år.

– Vi undersökte om det fanns någon annan skillnad mellan patienterna: om de hade diagnostiserats vid olika stadier av sjukdomen, om det var någon skillnad i allmäntillståndet, om de hade behandlats på olika sätt. Men vi hittade inga andra skillnader, säger Naifa Busaidy.

Under de senaste åren har det kommit en hel rad liknande forskningsrapporter som visar att höga blodsockernivåer verkar ge sämre prognos vid till exempel äggstockscancer, livmoderhalscancer, bukspottkörtelcancer, lungcancer, tarmcancer och bröstcancer.

I stora undersökningar i USA, Europa och Sydkorea har forskarna också hittat samband mellan höga blodsockernivåer hos annars friska personer och risk att utveckla cancer senare i livet. I den europeiska studien löpte kvinnor med högst blodsocker 70 procent högre risk att dö i cancer än de som hade lägst. För män är ökningen ungefär densamma, om prostatacancer, som inte är kopplat till blodsocker, tas bort från analysen.

– Ju mer man ökar sitt blodsocker, desto högre risk är det att få cancer, säger Tanja Stocks, vid Institutionen för kirurgisk och perioperativ vetenskap, Umeå universitet, som är ansvarig för den europeiska studien av över en halv miljon personer.

En förklaring till fenomenet kan vara att cancerceller har smak för sött. Redan på 1920-talet visade den tyske Nobelpristagaren Otto Warburg att cancerceller förbränner väldigt mycket socker. Normalt använder sig kroppen av syre i sin ämnesomsättning. Men cancertumörers energiproduktion liknar mer en muskel som tränar hårt. Tumörcellerna bränner socker utan hjälp av syre och bildar mjölksyra.

För att bättre förstå sig på tumörer jämförde Otto Warburg sockernivåer i artärer på väg in i en tumör med det utgående blodet i venerna. Det visade sig att tumörerna använde sig av stora mängder socker, mellan 5 och 35 gånger mer än frisk vävnad. Dessutom steg mjölksyrahalterna kraftigt i venerna, i många fall till mer än det dubbla.

Otto Warburg räknade ut att tumörer omvandlar ungefär två tredjedelar av allt socker till mjölksyra. Resten förbränner de på normal väg, med hjälp av syre, till koldioxid och vatten. Eftersom tumörerna verkade ha stort behov av socker, drog Otto Warburg slutsatsen att små förändringar i blodsockernivåerna kunde påverka tumörerna.

I dag är det vedertaget att tumörceller i hög grad utnyttjar glykolysen, det vill säga den del av ämnesomsättningen som bryter ner socker. Tumörceller har ofta fler glukostransporterande proteiner på ytan, som kan fånga upp socker i blodet och föra in det i cellerna. Många av de gener som är förändrade i tumörer, så kallade onkogener, är också kopplade till en ökad glykolys.

Den så kallade Warburgeffekten kan alltså förklara varför höga blodsockerhalter ger ett aggressivare cancerförlopp. En annan trolig förklaring har att göra med det blodsockersänkande hormonet insulin och kroppens tillväxtsystem.

I februari förra året rapporterade en grupp forskare i Science Translational Medicine att de under 22 år hade följt 99 invånare i Ecuador med den genetiska sjukdomen Larons syndrom, som utan behandling leder till extrem kortvuxenhet. Under alla dessa år stötte de inte på ett enda fall av cancer, medan cirka 20 procent av släktingar till de kortvuxna personerna fick cancer. I höstas kom en liknande rapport från en annan världsomspännande kartläggning av ytterligare 230 personer med Larons syndrom. Inte heller någon av dessa har cancer.

– De patienter som har två defekta genvarianter är skyddade mot cancer, men deras föräldrar och syskon, som bara har en defekt gen är inte skyddade, säger Zvi Laron, barnendokrinolog vid universitetet i Tel Aviv.

Som ung läkare, specialiserad på kroppens hormoner, träffade han 1958 tre väldigt kortvuxna syskon. Den yngsta var bara en bebis, de andra ett och ett halvt respektive tre och ett halvt år. När det några år senare kom en metod för att analysera mängden tillväxthormon, mätte Zvi Laron till sin förvåning upp samma nivåer hos de här barnen som hos normalväxta individer.

Det var först i början av 1980-talet, när metoderna för att studera kroppens molekyler hade finslipats ytterligare, som det gick att lokalisera problemet till tillväxthormonets mottagare, receptor, som sitter på cellernas yta. När receptorn fångar upp tillväxthormon i blodet, skickas normalt en tillväxtsignal in i cellen. Men genetiska förändringar vid Larons syndrom gör att signalen inte går fram. Tillväxthormonet finns där, men ingenting händer. Det leder till att personer med Larons syndrom utan behandling bara blir 100–125 centimeter långa. De har också väldigt låga nivåer av ett annat hormon i kroppen som kallas för insulinliknande tillväxtfaktor 1, IGF-1.

IGF-1 är sedan länge högintressant inom cancerforskningen, bland annat som förklaring till varför högt blodsocker, fetma och åldersdiabetes ökar risken för cancer. Högt blodsocker ökar insulinnivåerna i kroppen, viket i sin tur påverkar mängden fritt IGF-1 (se grafik). Bröstcancer, prostatacancer, tjocktarmscancer och malignt melanom är några av de cancerformer som har kopplats till höga halter av IGF-1.

– IGF-1 motverkar celldöd. Har man för mycket i kroppen förlänger man livet på cellerna, och cancerceller är väldigt beroende av IGF-1, säger Kerstin Brismar, professor i diabetesforskning vid Institutionen för molekylär medicin och kirurgi, Karolinska institutet, och en av Sveriges främsta experter på IGF-1.

Intresset för IGF-1 inom cancerområdet vaknade i början av 1993 när amerikanska forskare i ett modellexperiment visade att ämnet var mer eller mindre nödvändigt för utvecklingen av cancer. Forskarna slog ut mottagaren för IGF-1 på ytan av musceller. Normalt kopplar IGF-1 till sin mottagare, och detta i sin tur skickar en tillväxtsignal in i cellen. Ämnesomsättningen förändras och cellen börjar dela på sig.

När muscellerna saknade mottagaren för IGF-1 verkade de inte kunna omvandlas till cancerceller. Forskarna utsatte cellerna för ett annars starkt cancerdrivande virus, men cellerna förblev friska. Experimentet väckte forskarnas intresse. Kanske var IGF-1, och de signaler som IGF-1 skickar till kroppen, en nyckel i cancerutvecklingen?

Misstanken om att IGF-1 spelar en central roll vid cancerutveckling har stärkts av studier som bland annat visar att receptorn för IGF-1 finns i större mängder på ytan av cancerceller.

Samma sak gäller receptorn för det blodsockersänkande hormonet insulin. Normalt ska dessa insulinreceptorer bara finnas på ytan av fettceller, muskelceller, leverceller samt celler i bukspottkörteln och i hjärnan. Men nu har man hittat dem på ytan av celler från till exempel prostatatumörer och brösttumörer. I provrörsförsök har insulin stimulerat tillväxten hos celler från bröst-, prostata- och tarmcancer. Studier på cancerpatienter visar också att personer med höga insulinnivåer i kroppen löper högre risk att dö.

Både insulin och IGF-1 tycks alltså kunna få cancerceller att växa ohämmat. De två hormonerna är som syskon i kroppen. De är väldigt lika och har överlappande funktioner. Insulinets primära roll är att sänka blodsockret, men det kan också stimulera tillväxt. IGF-1:s primära roll är att stimulera tillväxt, men det kan också sänka blodsockret.

I dag försöker en rad läkemedelsföretag utveckla läkemedel som stoppar framfarten av IGF-1 och insulin vid cancer. Men det är svårt, eftersom båda hormonerna har många funktioner i kroppen och risken är stor för allvarliga biverkningar. Ett viktigt mål har dock varit receptorn för IGF-1. Läkemedelsföretaget Pfizer har till exempel utvecklat en antikropp som specifikt kopplar till IGF-1-receptorn och hindrar effekten av IGF-1. Men företaget lade nyligen ner flera stora studier eftersom effekten blev för liten.

Olle Larsson, professor vid Institutionen för onkologi-patologi, Karolinska institutet, tror att den uteblivna effekten kan bero på att antikropparna helt enkelt är för stora för att ta sig fram genom vävnaden.

− Antikropparna behöver ganska mycket blodkärl för att nå tumörvävnaden. Sedan måste de tränga in i tumören och nå tillräckligt många celler för att få effekt, säger Olle Larsson.

Han försöker själv ta fram mindre molekyler som lättare kan tränga in i tumören och hämma effekterna av IGF-1.

Vid sjukhuset MD Anderson i USA har insikten om att höga blodsockervärden kanske ökar risken att avlida i cancer lett till ett mer medvetet arbete där man försöker sänka nivåerna med bland annat läkemedel. Det finns numer specialtränade diabetessköterskor anställda för att ta hand om patienterna. Studier pågår för att se om det har någon effekt på överlevnaden.

– Vi vet inte ännu om det kommer att göra någon skillnad, säger Naifa Busaidy.

Det går också att påverka blodsockerhalterna genom att minska mängden socker och snabba kolhydrater i kosten. Men på det området finns det väldigt lite forskning. Redan Otto Warburg spekulerade över om små förändringar i blodsockernivåerna kan få effekt på cancertumörerna. Det skulle minska mängden tillgänglig energi och sänka nivåerna av tillväxtstimulerande insulin och fritt IGF-1 i kroppen.

– Det är i princip bara socker och kolhydrater som stimulerar insulinfrisättning. Därmed kanske lågkolhydrat-kost kan minska risken för dessa former av cancer, säger Kerstin Brismar.

Samtidig ställer hon sig frågande till om lågkolhydrat-kost skulle fungera som komplement till cellgifter.

– Patienterna slutar ju själva äta för att de inte har någon aptit, säger Kerstin Brismar.

Cirka en tredjedel av alla cancerpatienter avlider i något som kallas kakexi. De går snabbt ner i vikt, tappar aptiten och får en rubbad ämnesomsättning. Bland annat tar levern hand om den mjölksyra som tumörerna släpper ut, och återskapar socker utifrån den. Detta socker går tillbaka till tumören. Levern kan också generera socker ur proteiner i kroppens muskler.

– Oberoende av vad du äter kan du inte påverka kakexiförloppet när det har gått för långt. Patienterna är illamående och äter inte. Om man ska göra någonting med kosten måste det göras i ett tidigare skede, säger Ulla Kronqvist, ordförande i Föreningen dietister inom onkolog och verksam vid Norrlands universitetssjukhus.

Tanja Stocks tror att kost med mindre socker och snabba kolhydrater eventuellt skulle kunna hjälpa patienter med en mindre aggressiv cancer.

– Det finns säkert mycket mer att göra i forskningsväg där, säger hon, och får medhåll av Naifa Busaidy vid MD Anderson:

– Det är rimligt att det skulle hjälpa att äta mindre av snabba kolhydrater. Vi kommer att arbeta tillsammans med en nutritionist för att försöka ta reda på det.

Däremot tror hon att det kan bli svårt att få till studier där läkare undersöker om det går att förebygga återfall av cancer med hjälp av kosten. Det är dyrt eftersom patienterna måste följas väldigt länge.

– Det är en intressant fråga som kräver ett svar. Men det måste till en hel del resurser och att någon forskningsfinansiär satsar på det, säger Naifa Busaidy.