Drömmen om genterapi har blivit verklighet

Det här är en artikel från 2013.

En kvinna i fyrtioårsåldern berättar om sina smärtattacker.

– När jag födde min dotter tänkte jag – gode Gud, det här är ju ingenting.

Hon har den sällsynta genetiska sjukdomen lipoproteinlipasbrist, som bland annat kan orsaka akut inflammation i bukspottkörteln. Mascaran börjar rinna när hon ska beskriva hur ont det gör. Hon torkar sig med en pappersnäsduk.

– Jag skulle säga att föda ett barn motsvarar två på en skala som går till tio. En attack i bukspottkörteln är femton.

Hon talar franska med dialekt från Québec i östra Kanada, en region där ovanligt många människor lider av lipoproteinlipasbrist. I Sverige och stora delar av världen drabbas bara en eller ett par människor på miljonen. I Québec är andelen fem gånger så hög.

Sjukdomen beror på ett genfel i dubbel uppsättning som gör att det saknas ett enzym på insidan av blodkärlen. Följden blir farligt höga blodfetter, så höga att rubbningen ofta syns med blotta ögat i ett blodprov.

– Blodet är rosa. Det ser ut som om det var blandat med grädde, säger Gunilla Olivecrona, professor i medicinsk kemi vid Umeå universitet.

Blodet innehåller fettpartiklar som kroppen inte klarar av att bryta ner. Patienter med sjukdomen måste hålla sig till en extrem lågfettsdiet för att minska risken för inflammation i bukspottkörteln. De lever med ständig rädsla för smärtan som uppstår när enzymer från bukspottkörteln läcker ut och startar ett slags matsmältning av den egna kroppen. I värsta fall förstörs viktiga organ och patienten avlider.

Men nu finns en helt ny typ av behandling mot sjukdomen. Kvinnan från Québec är en av 27 patienter som ingår i ett lyckat försök med så kallad genterapi. De har fått sprutor med den gen som behövs för att kroppen ska börja tillverka enzymet lipoproteinlipas. För full effekt krävs ett femtiotal sprutor i benens muskler vid ett och samma tillfälle.

I november förra året beslutade Europeiska kommissionen att sprutorna ska få användas inom hela EU. Medicinen heter Glybera och tillverkaren, det nederländska bioteknikföretaget Uniqure, planerar att starta försäljningen någon gång efter sommaren.

Det är inget mindre än en medicinhistorisk milstolpe. För första gången någonsin har en västerländsk myndighet godkänt en behandling med genterapi.

Forskare har drömt om att göra medicin av dna-molekyler nästan ända sedan James Watson och Francis Crick för sextio år sedan avslöjade hur arvsmassan är uppbyggd. Redan då stod det klart att sjukdomar som beror på en trasig gen borde gå att bota för gott genom att föra in en bit nytt dna i kroppens celler. Förhoppningarna gällde allt från sällsynta rubbningar i ämnesomsättningen till alla former av cancer.

Men det skulle visa sig vara mycket svårt att förverkliga drömmarna om genterapi. Vägen till den första fungerande medicinen löper som en berg-och-dalbana mellan hopp och förtvivlan.

Det första kliniska försöket startade år 1970 – redan innan molekylärbiologerna hade lärt sig klippa och klistra i arvsmassa. En grupp forskare vid Oak ridge national laboratory i USA gjorde ett experiment på två flickor från Tyskland med svåra kramper och epilepsi. Flickorna, som var systrar, hade höga halter av aminosyran arginin i blodet på grund av en mutation. Forskarna smittade dem med ett vårtvirus från kaniner i tron att det innehöll en intakt variant av den gen som systrarna saknade. Tanken var att viruset skulle föra in en läkande gen i flickornas celler.

I efterhand har det visat sig att viruset saknade den viktiga genen. Behandlingen hade ingen effekt alls. Trots det blev experimentet mycket omstritt. Kritiker menade att det kunde vara livsfarligt att mixtra med folks gener. De krävde stopp för vidare försök på människor i väntan på mer kunskap om hur arvsmassan fungerar.

Några år senare skapade den amerikanske biokemisten Paul Berg världens första gentekniskt manipulerade organism: ett apvirus med extra gener från en tarmbakterie. Genombrottet gav helt nya förutsättningar för att utveckla genterapi.

Samtidigt växte misstron mot gentekniken. Dna-spiralen blev en symbol för människans makt över själva livet. Både forskare och massmedier diskuterade tänkbara risker för att genmanipulerade mikrober skulle läcka ut från laboratorier och starta epidemier av cancer och andra farsoter.

Paul Berg – som senare fick Nobelpris i kemi – organiserade en konferens om riskerna på badorten Asilomar i Kalifornien år 1975. Där bestämde sig världens ledande molekylärbiologer för att avstå från vissa gentekniska experiment tills de möjliga riskerna var utredda. Efter det unika beslutet dröjde det flera år innan forskningen om genförändrade bakterier tog fart på nytt – och ännu längre innan någon vågade testa genterapi på en människa.

Det första experimentet som fick grönt ljus av granskande myndigheter utfördes i USA 1990. Patienten var en fyraårig flicka, Ashanti DeSilva, med en genskada som orsakar svår kombinerad immunbrist (SCID). Utan behandling överlever barn med sjukdomen sällan till vuxen ålder. De är extremt infektionskänsliga och kallas ibland ”bubbelbarn”.

Läkarna insåg att en ny gen skulle kunna bota Ashanti. Men det skulle inte fungera att bara ge henne en spruta med genen. Den nya arvsmassan måste ta sig in i hennes vita blodkroppar för att kunna starta tillverkningen av ett enzym som behövs för att immunsystemet ska fungera. Därför paketerade forskarna genen i ett virus, en så kallad vektor. Virusets uppgift var att föra in genen i cellerna. En stor del av forskningen inom genterapi handlar om att utveckla vektorer som är både effektiva och ofarliga.

Behandlingen kunde inte bota Ashanti, men under några månader steg hennes halter av det viktiga enzymet i blodet. Det väckte stora förhoppningar. Nu skulle genterapi testas mot cancer, cystisk fibros och en lång rad andra sjukdomar kopplade till kända mutationer. Under 1990-talet startade över 400 experiment med olika typer av genterapi på människor runt om i världen. Sveriges första försök kom i gång i december 1995. Forskare vid Huddinge sjukhus använde genterapi för att kunna följa sjukdomsförloppet hos patienter med blodcancer som fick transplanterad benmärg.

Överallt var entusiasmen stor. Antalet vetenskapliga rapporter om genterapi sköt i höjden. Forskare och bioteknikbolag som satsade på genterapi hamnade i en gräddfil till pengar och publicitet. Sedan kom bakslaget.

Jesse Gelsinger, en 18-åring från Tucson i västra USA, ingick i ett försök med genterapi mot en mutation på X-kromosomen som leder till höga halter av ammoniak i blodet. Hans symtom var relativt milda, men sjukdomen är allvarlig och kan skada hjärnan.

Den experimentella behandlingen bestod av en frisk gen paketerad i en vektor, ett adenovirus som bland annat infekterar luftvägarna hos människor.

Jesse Gelsinger fick en spruta med det genförändrade viruset på förmiddagen den 13 september 1999. Under natten fick han hög feber, och följande dag hamnade han i koma. Viruset utlöste en akut inflammation. Levern, njurarna och lungorna slutade fungera och efter fyra dygn avled Jesse Gelsinger. Nyheten kablades ut över världen. Genterapin, som ännu inte botat någon, hade kostat en människa livet.

 Den amerikanska hälsomyndigheten NIH drog i gång en utredning som på flera punkter kritiserade ledaren för experimentet, James Wilson, och hans medarbetare vid University of Pennsylvania. De hade bland annat struntat i att rapportera om biverkningar hos tidigare patienter samt om två dödsfall bland apor som fått liknande behandling.

James Wilson var dessutom delägare i ett bioteknikbolag som sannolikt skulle ha blivit mer värt om hans experiment med genterapi hade fallit väl ut. Han vill inte diskutera fallet med F&F, men har i andra sammanhang bedyrat att han aldrig lät vinstintresset gå före omsorgen om människorna som ställde upp som försökspersoner i hans experiment.

Den tragiska händelsen bidrog starkt till att göra slut på 1990-talets vurm för genterapi, i synnerhet i USA. En deppig stämning spred sig inom forskningsfältet. Den skingrades bara tillfälligt av goda nyheter från Paris.

I april 2000 rapporterade en forskargrupp ledd av Alain Fischer vid Hôpital Necker-Enfants malades att de lyckats bota två ”bubbelpojkar” med genterapi. Pojkarna saknade vissa vita blodkroppar och var därför extremt känsliga för infektioner. När de var 8 respektive 11 månader gamla behandlade forskarna stamceller från deras benmärg med ett genförändrat retrovirus som förde in en ny gen i cellernas kromosomer. Effekten var påtaglig.

– De blev friska. Det var första gången någon blev botad från en sjukdom med genterapi, säger Alain Fischer.

Hans forskargrupp behandlade sammanlagt 20 bubbelbarn, och länge såg allt ut att gå bra. Men 2002 fick ett av barnen leukemi. Senare fick ytterligare fyra barn samma sjukdom.

– Vi visste att det fanns en sådan risk, men inte att den var så stor, säger Alain Fischer.

Problemet var att en bit av virusets förändrade arvsmassa aktiverade gener i benmärgsceller så att de började dela sig ohämmat. Fyra av de cancersjuka barnen blev botade, men en pojke avled.

Olyckan befäste bilden av genterapi som farlig. Mindre känt är att den gängse behandlingen förmodligen hade varit ännu farligare. Barn med svår kombinerad immunbrist kan bli botade av transplanterad benmärg från ett syskon med samma vävnadstyp. Men någon sådan donator fanns inte för barnen i försöket med genterapi. Därmed var utsikterna för en lyckad benmärgstransplantation bara omkring 60 procent. Det betyder att genterapin – trots cancerfallen – var ett säkrare alternativ. Alain Fischer berättar att alla behandlade barn som överlevde i dag mår bra och lever vanliga liv.

Trots det har läkemedelsindustrin varit kallsinnig till genterapi. En vanlig uppfattning är att tekniken är komplicerad, riskabel och i första hand lämpad för sjukdomar som är sällsynta – och därmed ekonomiskt ointressanta. Dessutom ställer myndigheter mycket höga krav på säkerhet vid kliniska försök med genterapi.

I Kina är spelreglerna annorlunda. Där började företaget Shenzhen Sibiono genetech att sälja världens första behandling med genterapi redan för tio år sedan. Produkten heter Gendicine och används mot cancer i form av en spruta rakt in i tumören. Gendicine består av ett virus extrautrustat med en så kallad p53-gen som ska hejda ohämmad celldelning. Sjukhus i Kina behandlar även utlänningar till en kostnad av ett par hundra tusen kronor för en tvåmånaderskur. Men metoden är omstridd.

– Jag tycker att man ska vara skeptisk, säger Edvard Smith på enheten för molekylär cellbiologi och genterapivetenskap vid Karolinska institutet.

Liksom många andra forskare i västvärlden efterlyser han fler välgjorda studier som visar att behandlingen verkligen fungerar. Men han är optimistisk när det gäller genterapin i stort, och anser att risker och bakslag har fått överdrivet stor uppmärksamhet under genterapins historia. I hela världen har närmare 2 000 kliniska försök startat. Två tredjedelar av dem handlar om nya sätt att bota cancer.

– Flera projekt ger lovande resultat, säger Edvard Smith.

Samma sak gäller vissa sjukdomar som beror på en medfödd skada i en specifik gen. För ett par år sedan testade forskare vid University College London genterapi mot blödarsjuka (hemofili B), som beror på att kroppen inte producerar tillräckligt mycket koagulationsfaktor IX. Det blev en stor framgång: fyra av sex patienter kunde sluta ta sina förebyggande sprutor. De två andra kunde minska doserna rejält.

Genterapi har också haft god effekt på vissa sjukdomar i ögats näthinna. För fem år sedan testade forskare i Storbritannien och USA metoden mot Lebers kongenitala amauros, en sällsynt sjukdom som ofta leder till blindhet i vuxen ålder. En spruta i ögat återställde en stor del av synen hos en åttaårig pojke. Sprutan förde in ett virus extrautrustat med en intakt kopia av en gen som var skadad hos pojken. Sedan dess har 40 personer med sjukdomen fått liknande behandling och resultaten är goda, i synnerhet hos de yngre patienterna.

– Vi hoppas att komma i gång med samma sorts genterapi här under nästa år, säger Sten Andréasson, överläkare och professor i oftalmologi vid Lunds universitet.

I ögat är risken liten för att immunsystemet reagerar på främmande virus eller genprodukter. Det är en fördel i samband med genterapi. Dessutom har virus som sprutas in i ögat små chanser att sprida sig till resten av kroppen, vilket minskar risken för biverkningar. Därför trodde många forskare att den första formen av genterapi på marknaden i västvärlden skulle bli en behandling mot genfel i näthinnan.

Så blev det alltså inte. Först ut blev i stället Glybera, medicinen mot sjukdomen som färgar blodet rosa. En viktig orsak var att investerare satsade stora summor på klinisk forskning.

Redan för tre år sedan försökte företaget bakom Glybera få produkten godkänd av det europeiska läkemedelsverket EMA, men fick avslag. Myndighetens experter tyckte att det behövdes försök på fler patienter för att bevisa att medicinen verkligen fungerar på lång sikt. Efter ytterligare två avslag godkände EMA till slut en ansökan som innefattar 27 patienter. Hans Herklots, talesman för Uniqure som tillverkar Glybera, påpekar att stora kliniska studier är ett problem när det gäller läkemedel för små grupper.

– Om vi hade gjort kliniska försök på 400 patienter så skulle vi i stort sett ha täckt in hela marknaden. Och då finns ju ingen marknad kvar, säger han.

Nu när en första produkt har blivit godkänd tror Hans Herklots att många fler följer efter under de kommande åren. Uniqure satsar bland annat på genterapi mot blödarsjuka. Även större bolag är intresserade. Brittiska Glaxo Smith Kline har till exempel startat ett samarbete med forskare i Italien för att utveckla genterapi som ska stärka immunsystemet hos en viss grupp av bubbelbarn.

Tekniken är avancerad, patienterna få och de färdiga produkterna kommer att kosta därefter. När Glybera börjar säljas senare i år beräknas priset för en behandling hamna på närmare 11 miljoner kronor. Ingen vet exakt hur effektiv medicinen är i långa loppet, men i bästa fall kan den bota sjukdomen för gott. Li Zhou, läkare på gastrokliniken vid Lunds universitetssjukhus, har två patienter med genetiskt diagnosticerad lipoproteinlipasbrist som är intresserade av att prova genterapi.

– Jag hoppas att det blir möjligt att behandla dem. Problemet är att jag inte vet varifrån pengarna ska komma, säger hon.