Sverige storsatsar på protoner mot tumörer

Varje år får omkring 25 000 cancerpatienter strålbehandling i Sverige. Normalt används högenergetisk röntgenstrålning, det vill säga bestrålning med fotoner. Men om ett år öppnar en stor klinik i Uppsala som i stället ska använda protoner.

Skillnaden mellan foton- och protonterapi är att protoner går att styra i djupled: hur långt in i vävnaden de tränger beror på hur mycket energi de har. Genom att skjuta i väg dem lagom hårt kan man därför styra deras verkan till just de områden som man vill bestråla och därmed i stor utsträckning skona den friska vävnaden.

Fotoner, däremot, växelverkar slumpmässigt. Vissa av dem absorberas efter en kort sträcka i kroppen, andra efter en lång. Och vissa fortsätter rakt igenom patienten. Det innebär att mycket av fotonstrålningen hamnar i frisk vävnad.

Både foton- och protonterapi fungerar genom att strålningsenergin skadar arvsmassan, vilket gör att celler dör. Cancerceller är normalt känsligare för dessa skador än andra celler, men även frisk vävnad skadas av strålningen.

I vissa fall är det särskilt angeläget att minimera den strålning som träffar friska celler. För ett barn som strålas för hjärntumör kan det innebära skillnaden mellan att leva resten av livet med en lätt hjärnskada och att leva ett normalt liv. För att rädda livet på barn med cancer i hjärnan måste läkarna i dag ofta behandla dem med strålning som kan ge bestående kognitiva skador. Hur omfattande dessa blir beror på faktorer som hur hög stråldosen är, vilka delar av hjärnan som strålas och i synnerhet hur ung patienten är vid strålningstillfället.

– Olika delar av hjärnan utvecklas vid olika tidpunkter, som en blomma som slår ut i olika steg, förklarar Klas Blomgren, barnonkolog vid Astrid Lindgrens barnsjukhus i Solna. När man strålar hjärnan stör man den utveckling som ännu inte skett.

Av det skälet strålar man i regel inte hjärnan på barn under fyra år, berättar han. Skadorna blir så allvarliga att det inte anses försvarbart.

Birgitta Lannering, barnonkolog vid Drottning Silvias barnsjukhus i Göteborg, började forska om hur barn drabbas av strålbehandling redan i slutet av 1980-talet. Hon betonar att barn med hjärntumör är en mycket heterogen grupp.

– Av dem som överlever sjukdomen klarar sig omkring en tredjedel utan märkbara skador på hjärnan. Många av dem har haft en tumör i lillhjärnan. En tredjedel drabbas å andra sidan rätt allvarligt. Och så har vi en tredjedel däremellan, med märkbara men hanterbara problem.

De kognitiva skadorna uppträder gradvis. De strålbehandlade barnen utvecklas långsammare, vilket gör att skillnaden jämfört med deras jämnåriga ökar för varje år. Tester visar att strålbehandlingen kan skada minnet, uppmärksamheten, koncentrationen och i synnerhet tempot. Det medför ofta problem i skolan, men även i det sociala livet. Det kan vara svårt att hänga med i kompisarnas snabba interaktion. Man blir lätt en rätt ensam person, och problemen följer med upp i vuxen ålder.

Krister Boman, psykolog vid Karolinska institutet, har undersökt sena hälsokomplikationer och socioekonomiska förhållanden för dessa barn när de blir vuxna. Han konstaterar att de oftare står utanför arbetsmarknaden och mer sällan bildar familj än sina jämnåriga. De har också lägre genomsnittlig inkomst och en fjärdedel har handikappersättning, handikappassistans eller sjukersättning. På frågan om de har en partner svarar 43 procent ja, jämfört med 78 procent i befolkningen.

När forskarna försöker värdera dessa skador med mått som hälsorelaterad livskvalitet blir utslaget påtagligt. Men det speglar inte nödvändigtvis hur individerna själva upplever sin tillvaro, poängterar Krister Boman. Man kan till exempel notera att depression inte är vanligare i denna grupp än hos befolkningen i övrigt.

Birgitta Lannering är inne på samma spår:

– Ett tydligt mönster är att på frågor om barnens livskvalitet så svarar barnen mer positivt än sina föräldrar, säger hon.

Exakt hur strålningen skadar hjärnan är ännu delvis okänt, men bilden har börjat klarna på senare år. Det är relativt ny kunskap att hjärnceller fortsätter att bildas i bland annat hippocampus långt upp i vuxen ålder. Denna så kallade neurogenes tros vara viktig för vår förmåga att lagra nya minnen. Klas Blomgren och andra forskare har i försök på möss och råttor visat att strålning får neurogenesen att snabbt klinga av till nästan noll, och att detta försämrar just sådant som minne och inlärningsförmåga.

– Men strålningen påverkar också många andra delar av hjärnan, säger Klas Blomgren. Ett exempel är hjärnbalken, som är som en fiberoptisk kabel mellan våra två hjärnhalvor. Det bredbandet blir inte lika brett om det utsätts för strålning. Det är säkert ett viktigt skäl till att tankeprocesserna blir långsammare hos dem som fått kognitiva skador.

Med protonterapi ska förhoppningsvis färre barn drabbas, och vissa barn drabbas lindrigare. Men vid vissa aggressiva cancerformer behöver hela hjärnan strålas. Då uppstår skador, oavsett vilken strålning som används.

Protonbehandling bedrivs faktiskt sedan länge i Sverige vid The Svedberg-laboratoriet i Uppsala – dock i mycket begränsad omfattning. Det gamla fysiklaboratoriet, uppkallat efter den svenske Nobelpristagaren The (Theodor) Svedberg, var inte alls avsett för medicinsk verksamhet från början, men i källaren finns en kraftfull cyklotron som kan accelerera protoner till tillräckligt höga energier. Svedberglabbets första protonterapipatient behandlades redan 1957. Det var en världshändelse – bara på Berkeley i USA var man före.

I dag drivs protonverksamheten vid laboratoriet av onkologkliniken vid Akademiska sjukhuset, som varje år behandlar ett nittiotal patienter här. Med enkla medel har överläkaren Kristina Nilsson, som är ansvarig för verksamheten, ordnat så att fler barn kan tas emot. Den högt placerade protonstrålen går inte att sänka, men med en avsågad bilkudde i den gamla tandläkarstolen kommer barnen upp tillräckligt högt. En tom kartong som det en gång varit röntgenfilm i, nu hoptejpad med silvertejp, får agera fotstöd under korta barnaben. De barn som är så små att de behöver sövas för behandlingen läggs på en specialbyggd brits som kan monteras ovanpå tandläkarstolen. Kontrasten mellan de hemmasnickrade lösningarna och den kvalificerade behandling som ges här är stor. Det ser inte alls ut som en klinisk miljö.

– ’Hit kan du ju inte ta barn!’, sa en kollega upprört när han såg hur det ser ut hos oss, ler Kristina Nilsson. Men det är inte barnen som blir oroliga, de har inga föreställningar om hur en sjukhusmiljö ska se ut. Det är deras föräldrar som kan bli rädda. Därför berättar jag alltid i förväg vad de har att vänta, så att det inte blir en chock för dem.

Men nu är dagarna räknade för protonterapin vid Svedberglaboratoriet. Bara några hundra meter härifrån byggs Sveriges första riktiga klinik för protonterapi. När Skandionkliniken, som den heter, kommit i gång är det slutbehandlat på Svedberglabbet. Och det är Kristina Nilsson glad för.

– Vi kommer att få helt andra möjligheter vid Skandion. Det vi kan göra på Svedberg gör vi bra, med hög precision, men det är ett omständligt arbete. För att ta ett exempel: för att forma strålfältet används en så kallad kollimator – en platta i decimetertjock mässing, med ett fräst hål i. För varje enskild vinkel som vi strålar en patient ur måste en ny kollimator framställas.

Till Skandion ska Sveriges cancerkliniker skicka de patienter som bedöms ha särskild nytta av att få protonterapi i stället för konventionell strålbehandling. Det kan gälla i stort sett alla former av cancer, förklarar Thomas Björk-Eriksson, onkolog vid Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg och medicinskt ansvarig för verksamheten vid Skandion.

– Vår uppskattning är att protonterapi ger extra fördelar vid 10–15 procent av all strålbehandling som ges i botande syfte, säger han. Barn kommer säkert att vara en prioriterad grupp eftersom de, med ett långt liv framför sig, har så uppenbara fördelar av protonbehandling. De flesta som behandlas vid Skandion kommer dock att vara vuxna eftersom de är en mycket större patientgrupp.

Thomas Björk-Eriksson och alla andra som Forskning & Framsteg talar med är noga med att understryka en sak: det har inte publicerats så mycket jämförande klinisk forskning mellan protonstrålning och konventionell strålbehandling än. De avgörande bevisen för att protonterapi är så bra som man tror saknas faktiskt fortfarande. Än så länge får det snarare anses som en kvalificerad gissning.

– Vi får inte Skandionkliniken för att vi vet att protonterapi är bra, vi får den för att vi ska undersöka hur bra protonterapi är, vilken plats den ska ha i svensk vård i framtiden, säger Thomas Björk-Eriksson. De flesta patienter på Skandion, förhoppningsvis så många som 80 procent av dem, kommer att ingå i olika forskningsstudier.

Håkan Nyström är Skandionklinikens verksamhetschef och chefsfysiker. Med hjälm och spiksäkra skor guidar han på den byggarbetsplats som ska bli den nya kliniken. Från utsidan ser byggnaden nästan klar ut. Inuti finns mer kvar att göra, men den tyngsta tekniska utrustningen är på plats – däribland den drygt 200 ton tunga cyklotronen och de stora rörliga ringarna, så kallade gantries, som kan rotera runt patienten och möjliggör strålning från olika håll.

Från början var det tänkt att kliniken skulle stå klar att invigas redan 2011, men projektet blev allvarligt försenat. Upphandlingen av strålningsutrustning överklagades, gjordes om och överklagades sedan på nytt. Sedan spaden äntligen kunde sättas i jorden 2011 har bygget dock gått enligt plan, och i dag återstår ungefär ett års förberedelser innan Skandion är redo att ta emot sin första patient; sommaren 2015 ska det ske. När kliniken några år senare är i full drift ska omkring 1 000 patienter kunna behandlas här varje år. Blir efterfrågan ännu större finns det utrymme för ytterligare ett behandlingsrum och fler arbetsskift. Då beräknas kapaciteten kunna öka till 2 500 patienter per år.

Håkan Nyström betonar att konventionell fotonstrålning kommer att fortsätta vara det dominerande sättet att strålbehandla cancer, både i Sverige och utomlands.

– Det finns en risk för att entusiaster för protonstrålning, som jag själv, blir överentusiastiska och råkar förmedla en bild av att vanlig strålterapi är dålig och farlig. Så är det inte. Fotonstrålning har utvecklats mycket de senaste 10–20 åren och kommer att fortsätta ha en viktig roll. Men i vissa fall tror vi att vi kan göra jobbet ännu bättre med protoner.

Först efter det förbehållet är han beredd att svara på vad det egentligen är som gör att fotoner och protoner beter sig så olika.

– Fotoner absorberas slumpvis när de går genom kroppen, säger han. De är oladdade, så de växelverkar inte alls med materian runt omkring, utom just när de absorberas. Protonerna, däremot, har en elektrisk laddning, vilket innebär att de växelverkar hela tiden, hundratusentals gånger, med alla atomkärnor och elektroner längs dess väg.

När protonerna växelverkar tappar de energi och bromsas upp, förklarar han. Och det eleganta är att denna uppbromsning är självförstärkande: från början har protonen så hög energi att den susar fram utan att påverkas särskilt mycket av den omgivande materian. Ju mer energi och hastighet den tappar, desto mer hinner den växelverka, vilket påskyndar inbromsningen ytterligare och så vidare. Resultatet blir en fjäderlätt inbromsning som övergår i en tvärnit – likt en bil som först vattenplanar och sedan får fäste under däcken. Det gör att en mycket stor del av protonernas energi avges just på det djup i vävnaden där man vill ha den.

– Man brukar räkna med att den oönskade stråldosen, i fel delar av kroppen, kan minskas till hälften eller mindre, säger Håkan Nyström.

I ett hörn av byggnaden ser ritningen mycket märklig ut: där sväller ytterväggarna till fyra meters tjocklek. Men det stämmer, förklarar Håkan Nyström. Det är där cyklotronen står. De tjocka väggarna ska skydda mot strålning. Att det räcker med fyra meter beror på att väggen är gjuten i järnmalmsbetong. Med vanlig betong hade det behövts ytterligare två meter. Det är nämligen bara protoner med precis rätt energi och rätt bana som duger till terapin. Dessa utgör bara någon enstaka procent av alla protoner i strålen. Resten filtreras bort, och bidrar till lite högre strålningsnivåer i maskinrummet. Där får man inte vistas utan dosimeter.

– Problemet är inte protonerna i sig, de går inte särskilt långt, säger Håkan Nyström.

Men protonstrålningen skapar fria neutroner, vilket kräver hantering. Neutroner är värre eftersom de inte har någon laddning. De går längre.  Det är också skälet till de vackra innerväggarna i maskinrummet. Solid marmor, 40 centimeter tjock, klär väggarna i det lilla utrymmet.

– Marmor är bra. Det består av kalcium, kol och syre, som inte aktiveras så mycket av strålning, säger Håkan Nyström.

Sverige är inte ensamt i världen om att skaffa sig storskalig protonterapi just nu. Tvärtom. Sedan några år tillbaka etableras nya protonkliniker i hög takt i Europa, USA och Asien. Av de 49 anläggningar som nu är i drift har 21 stycken öppnats de senaste fyra åren, enligt statistik från samarbetsorganisationen PTCOG (Particle therapy co-operative group). Och ytterligare 26 anläggningar kommer enligt planerna att slå upp portarna senast år 2016.

Men behandlingsformen har ju mer än 50 år på nacken – varför detta uppsving för protonterapi just nu?

Håkan Nyström menar att det beror på en rad samverkande faktorer. Först och främst teknikutvecklingen som lett till kraftfulla datorer, nya tekniker inom strålningsterapi, som så kallad spotscanning och intensitetsmodulerad strålning, samt nya metoder för medicinsk avbildningsteknik. Det är först i kombination med dessa moderna verktyg som protonterapi blivit praktiskt möjlig att använda storskaligt. I dag går också all utrustning, även själva cyklotronen, att köpa av kommersiella aktörer. Alla tidiga cyklotronanläggningar, som den vid Svedberglaboratoriet, är hemmabyggen.

Ett annat skäl är att strålningsterapi generellt uppvärderats de senaste decennierna, menar Håkan Nyström.

– Under flera decennier, från 1960-talet och framåt, fanns det en rätt stark föreställning om att man snart inte skulle syssla med strålbehandling längre, säger han. Först skulle den ersättas av kemoterapi, sedan av monoklonala antikroppar, sedan av ny genteknik. Det gjorde att intresset för att utveckla ny strålterapi under många år var rätt litet. I dag vet vi bättre, och det har hänt mycket även inom konventionell strålbehandling de senaste decennierna.

En annan viktig faktor är patienternas, i synnerhet barnens, överlevnad, påpekar Kristina Nilsson. I dag när 80 procent av alla barn med cancer överlever är biverkningar en uppmärksammad fråga. För några decennier sedan, när bara en liten andel av barncancerpatienterna överlevde, låg förstås fokus på att rädda fler liv.

Parallellt med den världsomspännande utbyggnaden av protonterapi etableras också nya anläggningar för strålterapi med lätta joner. Även andra elektriskt laddade partiklar än protoner kan nämligen användas för strålbehandling, eftersom de också kan bromsas in med hög precision. I valet mellan protoner och lätta joner står både pengar och vetenskaplig prestige på spel, vilket bäddar för konflikter. I Sverige föregicks Skandionsatsningen av en ilsken konflikt mellan de två teknikernas förespråkare.

Ekonomin då? Jo, protonterapi är dyrare än konventionell behandling. Inklusive utrustning beräknas Skandionkliniken kosta omkring en miljard kronor att förverkliga. Framför allt är den stora cyklotronen en betydligt större investering än de jämförelsevis enkla linjäracceleratorer som behövs för fotonstrålning.

– Schablonmässigt brukar man säga att protonterapi är nästan tre gånger dyrare, säger Håkan Nyström. Skandionklinikens kostnader kommer att bli runt 160 miljoner kronor per år. Av det kommer landstingen att få betala ungefär hälften som fast kostnad, och hälften som rörlig. Det gör att det inte blir någon stor prisskillnad mellan foton- och protonterapi. Att välja behandlingsform ska vara ett medicinskt beslut, inte ett ekonomiskt. 

Bättre träff med protoner

Vid konventionell strålbehandling används fotoner, som inte kan styras i djupled. Därför hamnar en hel del strålning även i frisk vävnad. Genom att bestråla tumören med svagare strålning från flera håll kan man dock minska stråldosen i den friska vävnaden, men ändå uppnå en hög stråldos där strålarna möts i tumören. Idag används ofta roterande strålkällor.

Protoner kan styras i djupled, så att en större del av energin hamnar i tumören utan att skada frisk vävnad. Att minimera oönskad strålning till frisk vävnad är särskilt viktigt vid känsliga organ, som hjärnan, samt för unga patienter.