Nya nervceller lagar hjärnan

Hjärnan är mycket dålig på att läka sig själv. Det märks tydligt efter en stroke. Bara minuter efter att en blodpropp eller blödning drabbat hjärnan börjar nervceller dö av syrebrist. De förlorade cellerna kommer sedan aldrig att ersättas. I stället kommer det döda området att förseglas med ett ärr som visserligen lappar ihop skadan, men som inte alls fungerar som normal hjärnvävnad. Oförmågan att återskapa förlorade nervceller gör att en stroke ofta leder till livslånga handikapp.

Mina kolleger och jag har dock funnit att det finns en särskild typ av stödjeceller i hjärnan – astrocyter – som kan aktiveras av en stroke och faktiskt börja tillverka nya nervceller. Upptäckten gjordes på möss, i ett område mitt i hjärnan som heter striatum. Det området används för att kontrollera kroppens rörelser. Vi fann att vi till och med kunde manipulera astrocyterna genetiskt och sätta i gång nybildningen av nervceller i striatum hos friska möss som inte hade någon skada. Vi hoppas nu kunna utnyttja den processen för att göra hjärnan bättre på att bilda nya nervceller även i andra områden. För trots att det finns ytterligare några små platser i hjärnan där liknande cellnybildning sker, kan 99 procent eller mer av våra nervceller inte ersättas.

Varför är hjärnan så dålig på att reparera sig själv? Svaret kan vara att den är så fantastiskt komplex. De 80–90 miljarder nervceller som bygger upp hjärnan är tätt sammankopplade med varandra. Varje nervcell har tusentals kopplingar till andra celler. Även om en stroke eller annan skada bara drabbar en liten del, så påverkas hela hjärnan indirekt på ett eller annat sätt. Att återskapa hela den påverkade strukturen och alla cellkopplingar är mycket svårt, särskilt eftersom hjärnan alltjämt måste vara i gång och utföra sina normala uppgifter under läkningsprocessen.

Som om detta inte vore nog, måste reparationsarbetet också gå fort. Området runt en strokeskada blir kraftigt inflammerat och skört. Om läkningsprocessen drar ut på tiden riskerar ännu fler nervceller att dö av sekundär skada.

Vissa djur med mindre komplex hjärna, såsom fiskar och amfibier, har perfekt läkningsförmåga. Nervceller kan ersättas och skador repareras så att hjärnan blir precis som förut.

Hos oss däggdjur har hjärnan i stället utvecklat mekanismer för att begränsa skadorna: Det är bättre med ett ärr, som snabbt minimerar en skadas sekundära störningseffekter på övriga delar av hjärnan, än en utdragen läkningsprocess. Kanske är minskad läkningsförmåga det pris som vår hjärna betalar för sin komplexitet.

Skulle det vara möjligt att hjälpa hjärnans läkningsförmåga på traven om vi kunde förse den med nya nervceller utifrån? Mycket forskning bedrivs i dag för att försöka åstadkomma just detta. Om det lyckas, skulle vi då kunna behandla, eller rent av bota, stroke och andra sjukdomar där nervceller går förlorade?

För att återskapa förlorad hjärnvävnad försöker många forskare föra in nya celler i hjärnan genom att transplantera. Att få tag på nervceller som går att transplantera är dock inte så lätt. Det är svårt att använda celler från en vuxen organdonator. Det beror på att mogna nervceller är bräckliga och har svårt att överleva en transplantation. Därför går de flesta strategier vid en transplantation i stället ut på att använda omogna nervceller från embryonal hjärnvävnad eller från stamceller som utvunnits ur vuxna människors celler. Sådana celler är mer robusta och har bättre förutsättningar för att koppla in sig i hjärnans nervkretsar efter transplantationen.

Redan på 1980-talet gjordes kliniska prövningar med celltransplantation till hjärnan. Då var Lund ett världsledande centrum inom detta fält. Där gjorde forskarna banbrytande transplantationsstudier av patienter med Parkinsons sjukdom. Den sjukdomen uppstår genom att nervceller som tillverkar signalämnet dopamin dör. Om detta händer kan striatum inte fungera normalt, vilket gör att förmågan att kontrollera kroppsrörelser blir sämre.

Forskarna försökte ersätta de döda cellerna genom att transplantera embryonal hjärnvävnad som innehöll omogna nervceller till patienterna med parkinson. Fantastiskt nog såg forskarna att en del transplanterade celler överlevde och skapade kopplingar till andra nervceller. Enstaka patienter upplevde till och med så goda förbättringar att de kunde sluta ta sina vanliga mediciner. Men de här enastående resultaten var begränsade till några få patienter; andras symtom blev bara lite bättre eller påverkades inte alls. I stället fick somliga oförutsedda bieffekter, såsom ofrivilliga spasmer. Det visade sig att de stora skillnaderna i resultat berodde dels på individuell variation mellan patienterna, dels på att det var svårt att säkerställa exakt vilka typer av celler som transplanterades.

För att transplantationer till hjärnan på allvar ska kunna användas på sjukhus, är det viktigt att metoden fungerar varje gång och inte ger upphov till några allvarliga bieffekter. Celltransplantation har senare prövats också för många andra sjukdomar, till exempel stroke, multipel skleros (MS), amyotrofisk lateral skleros (ALS) och Huntingtons sjukdom. Men trots att det gått lång tid sedan många av dessa studier gjordes, har framgångarna varit små, och det är svårt att få behandlingen att fungera.

I dag gör forskarna snabba framsteg som kan leda till att transplantationer fungerar bättre. Det blir lättare och lättare att avläsa vilka gener som är aktiva i enskilda celler. Det gör att hjärnans celler kan karakteriseras mer detaljerat. Och det blir enklare att tillverka specifika typer av nervceller i laboratorieodlingar. Det blir alltså i högre utsträckning möjligt att veta exakt vilka celler som en patient behöver, och att matcha de transplanterade cellerna till det behovet.

Med tanke på svårigheterna med celltransplantation blev det mycket uppmärksammat när forskare under 1990-talet upptäckte att den vuxna hjärnan faktiskt kan tillverka vissa nervceller på egen hand. Det visade sig att det i två små områden i hjärnan finns stamceller som ständigt bildar nya nervceller. Upptäckten, som bland annat gjordes av svenska forskare, gick emot den tidigare uppfattningen att den vuxna hjärnan inte bildar några nya celler. Den väckte också flera frågor: Varför nybildas nervceller endast i dessa små hjärnområden och inte i andra? Finns det stamceller med sådan kapacitet även på andra ställen i hjärnan, och kan det vara möjligt att aktivera nybildningen av nervceller för att göra hjärnan bättre på att reparera sig själv?

Stamceller är omogna celler som kan tillverka många specialiserade celltyper och dessutom åstadkomma fler stamceller genom att dela på sig. De mest potenta stamcellerna finns i det mycket tidiga embryot. Där har varje cell förmåga att ge upphov till en helt ny individ. Stamceller i den vuxna kroppen är mer begränsade. Deras uppgift är att fräscha upp och reparera det kroppsorgan som de befinner sig i.

Långt innan hjärnans stamceller upptäcktes hade forskarna funnit att det också i benmärgen finns stamceller som bildar alla typer av blodceller. I dag används de stamcellerna rutinmässigt för benmärgstransplantation på många sjukhus. När stamceller hittades i den vuxna hjärnan hoppades nog många att hjärnstamcellerna skulle likna dem i benmärgen, alltså att de skulle ha förmåga att tillverka alla typer av hjärnceller och kunna användas i cellterapier. Men man märkte snart att hjärnans stamceller skiljer sig från sina kusiner i benmärgen. Visserligen bildar de nya nervceller, men inte alls till hela hjärnan. Och de verkar inte heller kunna läka skador. I stället visade de sig fylla andra viktiga roller för hjärnans funktion.

Det mest välstuderade stamcellsområdet heter hippocampus och ligger mitt i hjärnan. Där är nybildningen av nervceller viktig för vår inlärningsförmåga. Hippocampus brukar beskrivas som en inkörsport till minnet. Sinnesintryck och tankar som når hippocampus i form av nervsignaler komprimeras, katalogiseras och skickas sedan vidare till hjärnbarken. Där lagras de som minnen.

Hippocampus är alltså inte själv den plats där minnen sparas. I stället fungerar den som en bibliotekarie som ser till att rätt bok lagras på rätt plats och kan hämtas vid behov.

Stamcellerna i hippocampus tillverkar hela tiden nya nervceller. Och under en kort period efter att de bildats har de nya cellerna en väldigt speciell egenskap som gamla nervceller saknar: De kan känna av svag och ospecifik stimulans. Detta är värdefullt för vår inlärningsförmåga. För när vi lär oss något nytt färdas våra tankar genom nervkretsar som ännu inte är så väletablerade, vilket gör nervsignalerna svaga. Nybildade nervceller hjälper alltså hippocampus att förnimma sådana svaga signaler och lagra den nya informationen som minnen på ett meningsfullt sätt. Eftersom hippocampus alltid innehåller nya nervceller kan vi lära oss saker genom hela livet.

Stamcellerna i hippocampus bildar bara en enda typ av nervceller. Det är inte säkert att de är kapabla att tillverka nervceller till resten av hjärnan, där det finns hundratals olika typer. Lika specialiserade verkar stamcellerna vara i det andra av hjärnans två stamcellsområden. Det området, som kallas för den subventrikulära zonen, är inte lika välstuderat hos människor som hos andra däggdjur, men verkar spela en viktig roll för luktsinnet hos djur.

Hjärnans stamceller är alltså möjligtvis alltför specialiserade för att kunna fås att ersätta döda celler efter skador. Därför blev jag och mina kolleger uppspelta när vi märkte att vi kunde sätta i gång nervcellsnybildning från astrocyter i striatum.

Vi tror nämligen att den processen kan representera en helt ny möjlighet att förse hjärnan med nya nervceller.

På vissa ställen i kroppen, till exempel i huden och musklerna, finns ”vilande” stamceller. De ligger för det mesta i dvala, men i speciella situationer kan de aktiveras och börja tillverka nya celler. Striatums astrocyter kan sägas vara en typ av vilande stamceller, som aktiveras av en stroke. Kan det finnas vilande stamceller också i andra områden av hjärnan?

Stödjeceller, som astrocyter, är nära släkt med stamceller. Det beror på att stamcellerna som bildar hjärnan under fosterutvecklingen omvandlas till stödjeceller när hjärnan är färdig. Och stödjeceller utgör faktiskt hälften av alla celler i hela den vuxna hjärnan. Kanske innehåller många av dem ett hemligt program för att bilda nya nervceller. Om vi bara kunde lära oss hur man aktiverar ett sådant program vore det kanske möjligt att få hjärnan att bilda nya nervceller överallt. Kanske kommer vi på så sätt att kunna förse hjärnan med de nervceller den behöver när vi drabbas av skador och sjukdomar och när vi blir mycket gamla.