Felaktigt aktiverade immunceller bakom diabetes hos barn

Typ 1-diabetes är den allvarligaste kroniska sjukdomen hos barn, och omkring 900 barn under 18 år insjuknar i Sverige varje år (se ruta). Sjukdomen beror på att kroppens eget immunförsvar felaktigt angriper och dödar de så kallade betacellerna som tillverkar insulin. Ett tidigt tecken på att ett barn ligger i riskzonen är att blodet innehåller så kallade auto-antikroppar, alltså antikroppar mot något kroppseget.

– Den första auto-antikroppen som kunde kopplas till diabetes var riktad mot ett protein kallat GAD och hittades redan 1982. En annan viktig form av auto-antikroppar som beskrevs 1983 är direkt riktade mot insulin, säger Åke Lernmark, seniorprofessor vid Lunds universitet, som har forskat om typ 1-diabetes i drygt 50 år.

Han leder den svenska delen av TEDDY-projektet, som ska utläsas The Environmental Determinants of Diabetes in the Young, och som startade 2005. Här ingår 2 525 skånska barn som har ärftligt förhöjd risk att utveckla typ 1-diabetes då de har en speciell genetisk variant av det så kallade transplantationsantigenet HLA. De följs från födseln till dess att de fyller 15 år.

– Tidigare har vi forskare letat på fel ställe och för sent efter de faktorer som ligger bakom att typ 1-diabetes uppstår. I TEDDY-projektet vände vi på steken och provtar barnen från födseln för att kunna koppla vad det är i deras miljö som gör att vissa av dem utvecklar en första autoantikropp – hittills gäller det 11 procent av de svenska barnen i projektet. Av dessa barn har över 40 procent gått hela vägen till diabetes, säger han.

Långdragen tarminfektion kopplad till auto-antikroppar

I en tidigare studie kunde Åke Lernmark och hans kollegor visa att en långdragen tarminfektion med enterovirus kunde kopplas till att det senare bildas auto-antikroppar. Då mättes förekomsten av olika virus arvsmassa i avföringsprover som föräldrarna tog en gång i månaden.

– Vi kunde se att barnen i vissa fall var infekterade i ett helt år. En tvååring ska normalt ha ett immunsystem som inom ett par veckor tillverkar neutraliserande antikroppar som tar hand om viruset, säger Åke Lernmark.

De virus som kunde kopplas till utveckling av auto-antikroppar mot beta-celler var av typerna adenovirus och coxsackie-virus. Resultaten publicerade i Nature Medicine år 2019.

Detta fynd var en viktig pusselbit i förståelsen av vad som kan få kroppen att stegvis utveckla typ 1-diabetes. I den nya och uppföljande studien har forskarna analyserat blodprover från 400 barn i TEDDY-studien för att se vilka delar i immunsystemet som skiljde sig åt hos de som senare insjuknade, jämfört med barn som var fortsatt friska.

Immunceller beter sig felaktigt

Forskarna kunde slå fast att två olika slags immunceller inte fungerade som de skulle hos de barn som sedan kom att utveckla diabetes. Dels handlar det om ett slags vita blodkroppar som kallas NK-celler, som står för natural killer cells, alltså mördarceller.

– Dessa ingår i det medfödda immunsystemet och tillhör dess första försvarslinje, och verkar hos dessa barn vara överaktiverade, säger Åke Lernmark.

Den andra typen av immuncell vars beteende skiljde sig åt hos de barn som sedan blev sjuka var ett slags T-cell, som kallas T-hjälpar-cell. Dessa var till skillnad från NK-cellerna inte överaktiverade, utan i stället ”lågpresterande”, som Åke Lernmark uttrycker det.

Forskarna skapade även en modell för att förutsäga vilka av barnen som skulle insjukna. De som hade auto-antikroppar och dessutom stegrad aktivitet i en gen som kontrollerar inflammation löpte störst risk att drabbas av diabetes inom två år. Resultaten publiceras i Science Translational Medicine.

 – Studien är ett slags sammanfattning av vad vi lärt oss de senaste femton åren, och för första gången har vi nu kunnat visa vilka spelare i immunsystemet som tidigt är inblandade, säger Åke Lernmark och fortsätter:

– Nu gäller det att gå tillbaka till våra data och leta efter kombinationer för att förstå under vilka förutsättningar som virusinfektioner kan ge upphov till auto-antikroppar och hur detta påverkar NK-cellerna.

Vill hindra att sjukdomen uppstår

Målet som hägrar är att hindra att sjukdomen alls bryter ut. Redan i dag pågår förebyggande behandlingsstudier som tagit avstamp i det snart avslutade TEDDY-projektet.

Ett exempel är den så kallade POInT-studien. Här får 1 050 barn under tre års tid antingen kristaller av insulin att sköljas runt i munnen tillsammans med födan, eller verkningslös substans, placebo. Åke Lernmark förklarar idén bakom studien:

– Normalt reagerar vi inte på sådant som vi äter, vilket kallas ”oral tolerans”. Här vill vi se om det går att få immunsystemet att låta bli att skapa autoantikroppar mot insulin om det äts tillsammans med mat, säger han.

Ett annat spår är att med hjälp av riktad anti-viral behandling slå ut de långdragna tarminfektioner som kunnat kopplas till uppkomsten av auto-antikroppar.

– Här finns det mycket att göra. Jag tror att corona-pandemin och den enormt snabba utvecklingen av snabbtest för att påvisa förekomst av virus, och även de riktade antivirala läkemedel som har tagits fram det senaste året kan ge oss lite draghjälp, säger Åke Lernmark.