Så hindrar herpesvirus värdcellerna att sprängas

Herpesvirus är mycket vanliga, omkring 90 procent av alla människor beräknas vara smittade med någon variant. Nio olika virus ingår i herpesfamiljen, vissa ger munsår, genital herpes och bältros, andra kopplas till sjukdomen multipel skleros, vilket F&F skrivit om.

Alex Evilevitch, professor i cellbiologi och forskare vid Institution för Experimentell Medicinsk Vetenskap vid Lunds universitet, har studerat herpesvirus i 20 år.

– Vi angriper frågeställningarna från en annan vinkel och använder biofysik för att studera de mekaniska krafter som styr infektionsförloppet, säger han.

Virus av typen herpes simplex virus-1, HSV-1, består av ett tunt proteinhölje, den så kallade kapsiden. Inuti finns dess dna. HSV-1 behöver en mänsklig cell för att replikera sig. Först tar sig virus in i cellen. Via cellskelettet når de på några timmar cellkärnan. Väl där sprutar viruset på bara några sekunder in sitt dna via speciella porer. Då utgör virus-dna knappt en procent av allt dna i cellkärnan.

Efter 16 timmar har cellkärnans maskineri fåtts att tillverka tusentals kopior virus-dna, som därefter delvis omvandlas till protein. Totalt byggs hundratals nya virus inne i cellkärnan. Till slut sprängs cellkärnan och nya virus lämnar den döende cellen för att infektera närliggande friska celler.

– Frågan var hur cellkärnan kan hålla så länge, då den ökande mekaniska påfrestningen av allt virus-dna och viruspartiklar borde få den att spricka långt tidigare, säger Alex Evilevitch.

För att utreda detta använde forskarna en teknik kallad atomkraftsmikroskopi. Då går det att avbilda cellkärnor och virus, men även att mäta mekaniska förändringar inuti cellkärnan.

I en serie experiment använde forskarna cellkärnor som utsattes för virus. Försöken visade att virus-dna aktivt påverkar cellkärnans hållfasthet. Först packas cellens eget dna om på ett mer effektivt sätt och blir 15 gånger styvare. Dessutom påverkas cellkärnans innervägg. Den byggs upp av proteiner kallade laminer som sträcks ut och blir mjukare, vilket gör att hela cellkärnan kan spännas ut utan att spricka. Laminaväggen är dessutom sammankopplad med cell-dna där styvare dna stabiliserar cellkärnan ytterligare. Resultaten har publicerats i PNAS.

– Herpesvirus är otroliga på att hålla värdcellen vid liv. De är 100 procent parasiter och behöver cellen för att kunna göra nya kopior av sig själv, säger Alex Evilevitch.

I en tidigare studie publicerad 2020 i PLOS Pathogenes studerade Alex Evilevitch trycket inne i herpesvirus. Inuti virus är trycket 20 atmosfärer, vilket motsvarar fyra gånger trycket i en flaska champagne. Det höga trycket hjälper virus att snabbt spruta in arvsmassa i värdcellen.

Med hjälp av små molekyler kunde Alex Evilevitch och hans kollegor sänka trycket inuti virus vilket hindrade dem från att infektera mänskliga celler. En fördel är att mekanismen är gemensam för alla herpesvirus och att den inte påverkas av enstaka mutationer, något som minskar risken för att virus utvecklar resistens.

– Vi studerar fortsatt dessa små molekyler och har sett effekt i både celler och i möss, säger Alex Evilevitch.

De nu upptäckta mekaniska förändringarna som virus skapar i cellkärnan kan även de vara mål för framtida läkemedel.

– Om det går att förhindra denna mekaniska process så sprängs infekterade celler tidigare och sprider då inte lika mycket virus, säger han.