Signal leder proteinerna till jobbet

Vi människor är förunderliga cellklumpar på så där 100 000 miljarder celler. Samlingen av celler klarar det som inget mänskligt samhälle i världen någonsin har lyckats med – att samverka i endräkt. Varje cell vet sin plats och sköter sina uppgifter i det gigantiska nätverk som är kroppen. Årets Nobelpris i fysiologi eller medicin belönar upptäckten av ett signalsystem som är en förutsättning för att varje cell ska kunna sköta sina arbetsuppgifter i detta cellkollektiv.

Sätter vi på oss molekylärbiologernas glasögon och reser in i kroppen är varje cell lika sammansatt som en stor stad. Inuti cellen sjuder det av rörelse. Ett myller av stora och små, konstfullt formade proteiner passerar för att utföra sina arbetsuppgifter i eller utanför cellen. Proteinerna är cellens arbetsstyrka. De är sändebud, reparatörer, igångsättare av kemiska reaktioner, byggstenar osv. Rätt protein på rätt plats är förutsättningen för cellens arbete. I en och samma cell kan finnas en miljard proteiner med tusentals olika former och funktioner.

Blixtsnabb ordning

Cellens proteiner är inga stilla flanörer som planlöst irrar omkring. Här finns proteiner som kan sätta igång tusentals kemiska reaktioner – i sekunden! Nybildade proteiner ska snabbt ta sig fram till bestämda mål bland cellens egna organ, som energiverken, proteinfabrikerna, transportsystemen, avstjälpningsplatserna osv. Tillsammans fyller de ut hälften av cellens innanmäte. Vägen dit snirklar sig fram mellan cellorganens ogenomträngliga väggar, uppbyggda av tjocka fettmembran.

Framme vid målet ska proteinet forcera väggen för att föras vidare, kanske ut ur cellen. Hur hittar proteinerna rätt? Hur tar de sig igenom de tjocka membranväggarna? Det var olösta frågor i slutet av 1960-talet, då årets pristagare, cellbiologen Günter Blobel, kom till Rockefelleruniversitetet i New York.

Föregångarna viktiga

Blobel är född i mellankrigstidens Tyskland i en liten stad som heter Waltersdorf. På 1950-talet tog han sig från dåvarande Östtyskland via Berlin till Västtyskland, men lockades av brodern Hans över till USA.

Rockefelleruniversitetet hade en lång tradition av cellforskning och räknade några av världens förnämsta cellforskare bland sina medarbetare. Sedan 1940-talet hade man där med elektronmikroskopets ögon utforskat strukturer i cellen. Det är ungefär som att blicka ner på en stad högt uppifrån ett flygplan. Man ser hus, gator och bilar men inte invånarnas skosnören, halsdukar och rockar. Inte ens att invånarna rör sig på gatorna, även om man vet att de finns där.

Med elektronmikroskopets hjälp hade forskarna nya skarpa och detaljerade bilder på cellens ”hus”, de egna organen eller organellerna. Genom biokemiska analyser kände man till något om deras funktion. Man visste t ex att proteinerna bildas i små fabriker (ribosomer) som avtecknar sig som mängder av små kulor på elektronmikroskopbilderna. Endera fritt svävande i cellen eller flockade på utsidan av den mäktiga labyrint som fyller ut stora delar av cellen, det endoplasmatiska nätverket, och vars veckiga tjocka väggar utgör åtminstone hälften av cellens membranytor. Där hamnade en del av proteinerna efter tillverkningen, det visste man, liksom att det var början på deras väg ut ur cellen. Men hur de hittade dit och hur de kunde tränga igenom labyrintens tjocka vägg visste man alltså inte.

Adresslappar var lösningen

Günter Blobel löste mysteriet. Om cellen ska kunna hålla ordning på sina proteiner, resonerade han, måste de nytillverkade proteinerna förses med en inbyggd adresslapp, en signal. Med hjälp av denna hittar proteinerna till labyrinten och kan passera det annars ogenomträngliga membranet.

År 1971 publicerade han sin hypotes tillsammans med en annan forskare, och fyra år senare kunde han, också i samarbete med en forskarkollega, lägga fram det första beviset för teorins giltighet, den s k signalhypotesen. Han utvecklade på sitt laboratorium en sinnrik molekylär cellmodell i provrör med cellkomponenter från celler som hämtades från möss, kaniner och hundar. Med hjälp av dessa var han den förste att visa att hans tankar stämmer med verkligheten – modellen skulle sedan följas av andra mycket avancerade avbildningar av cellens aktiviteter på molekylär nivå.

Därmed kunde cellbiologerna lämna elektronmikroskopets flygplansperspektiv och i stället sätta sig på cellkanten eller kliva in i cellen för att följa och söka efterlikna livet där. Cellbiologi förvandlades till molekylärbiologi, och cellens värld förstorades ytterligare i och med att celldelar kunde mätas i nanometer, 0,000 000 001 meter, jämfört med elektronmikroskopets miljondels meter, 0,000 001 meter.

Klivet in i cellen

Sedan dess är Blobel proteinsignalernas överlägsne mästerkartläggare och den som har drivit forskningen framåt med hjälp av snillrika försöksmetoder. Under åren har han fostrat mängder av nya forskare på området. Själv är han den tjugonde forskaren med anknytning till Rockefelleruniversitetet som belönas med Nobelpriset (en av föregångarna var hans chef George Palade).

Tillsammans med andra forskargrupper har han trängt vidare in i signalsystemets detaljer och visat att olika adresslappar används allmänt i cellen för att transportera proteiner dit de ska. Och först för ett par år sedan var alla de steg som behövs för att ett protein ska kunna ta sig igenom det endoplasmatiska membranet molekylärt kartlagda.

Vardagskunskap i dag

Signalhypotesen är så grundläggande att när den väl befunnits riktig, tycks den så självklar att vem som helst hade kunnat lista ut den. Och naturen i sin visdom har använt den som standardmetod för att hålla ordning på cellens proteintransport under hela evolutionen. Samma signalsystem finner man därför i så olika livsformer som jäst-, växt- och djurceller.

Redan i dag används signalerna i gentekniskt framställda proteiner som insulin och erytropoetin, hormonet som styr tillverkningen av röda blodkroppar. I framtiden väntar nya läkemedel som med signalernas hjälp letar sig fram till defekta delar inne i cellerna. Det senaste nya på cellområdet är omogna människoceller, stamceller, som väntar på att utforskas och skräddarsys med hjälp av genteknik och – transportsignaler.