Föräldrarnas svält formar barnens gener

Det har länge funnits tecken på att tillgången på näring i moderlivet kan påverka hälsan hela livet. I höstas var det dock första gången som en grupp forskare från Nederländerna och USA kunde se att svält hos modern faktiskt ger ett tydligt avtryck i hennes barns arvsmassa.

Fenomenet beror på så kallad epigenetisk kodning (se Därför kan vi inte kopieras, F&F 2/06). Själva arvsmassans genetiska ”bokstäver” förändras inte, men beroende på hur individen påverkas av sin miljö förses dna-strängen med kemiska markörer som gör att den packas ihop på olika vis i cellernas kärnor. Antingen packas den luckert, och då går de aktuella generna att läsa av, eller så packas strängen tätt, vilket gör generna mindre tillgängliga för avläsning. Epigenetisk kodning kan alltså beskrivas som ett sätt att finjustera hur och när arvsmassan ska läsas i en viss celltyp.

Tidigare har det gått att se att miljö­faktorer inverkar på arvsmassans utseende, åtminstone hos gnagare. Exempelvis förändras den epigenetiska kodningen i en viss gen som har att göra med stress hos råttungar som inte blir ompysslade av sina mödrar. Förändringen leder till att ungarna får högre halter av stresshormoner.

Hungervinter kvar efter sextio år

En av de starkaste stressfaktorer som finns är svält, och forskarna har länge diskuterat huruvida sådan påverkan kan avspeglas i generna hos efterkommande generationer. Naturligtvis är det djupt oetiskt att med flit utsätta havande kvinnor för matbrist. Därför använde den nederländska och amerikanska forskargruppen gamla register och kunde återfinna personer som var foster under det halvår som blev känt som den nederländska hungervintern 1944–45, när landet utsattes för livsmedelsblockad. Sammanlagt hittade forskarna 120 syskonpar, där det andra syskonet var fött under en tid när modern haft normal tillgång på mat.

Det visade sig att de 60 individer som under hungervintern utsattes för svält under den tidiga fosterutvecklingen har ett speciellt mönster i sin arvsmassa. Jämfört med sina syskon har de färre så kallade metyleringar på en viss gen som kallas IGF2 och bland annat har att göra med diabetes. En gen med färre metyleringar är normalt mer aktiv än den är om den har fler metyleringar.

Hos dem vars mödrar i stället svalt under deras tio sista veckor av fosterutvecklingen syntes ingen skillnad jämfört med de syskon som inte alls utsattes för svält.

– De som utsattes sent hade lägre födelsevikt, men det är uppenbarligen inte en tillräcklig markör för att se hur de mådde i fosterlivet, säger Lambert Lumey, professor i epidemiologi vid Mailman School of Public Health, Columbia University i USA.

Även svensk svält syns

Han ledde studien som i oktober år 2008 publicerades i den amerikanska vetenskapsakademiens tidskrift PNAS. I detta första arbete har man inte studerat de snart sextiofemåriga personernas hälsa, men det är något som man vill göra, och då se om skillnader går att koppla till de epigenetiska mönster som hittats. Forskarna är också intresserade av att ta kontakt med deras barn.

– Vi skulle vilja se hur långt den epigenetiska förändringen löper vidare, säger Lambert Lumey.

De nya resultaten har gett genklang i forskarvärlden.

– De visar för första gången att metyleringen är förändrad på en viss gen som många har misstänkt är intressant, så det är definitivt resultat som för epigenetikfrågan framåt, säger Lars Olov Bygren, professor i socialmedicin vid Karolinska Institutet i Solna.

I november förra året anordnade Lambert Lumey ett möte i den nederländska staden Leiden för forskare från hela världen med inriktning på svält och dess verkningar. Bland dem fanns Lars Olov Bygren och hans medarbetare, som har undersökt ättlingar till svenska svältoffer. Hans grupp har funnit att svält hos en individ kan ha både positiva och negativa verkningar för barn och barnbarn.

När de tittade på barn födda efter oåren i Skellefteå i början och i mitten av 1800-talet såg de att för de barn som varit utsatta för stora variationer i näringstillförsel under moderlivet – anting­en från god tillgång till dålig eller tvärtom – var risken nästan dubbelt så stor att drabbas av stroke i vuxen ålder. Här gav svälten alltså en negativ effekt.

De svenska forskarna undersökte också hundra personer födda 1905 och deras föräldrar, far- och morföräldrar i en arkivstudie. Resultaten tyder på att det finns en viktig period i den tidiga puberteten, runt tioårsåldern. Om en persons far, eller farfar och farmor, haft dåligt med mat i den åldern, är personen bättre skyddad mot förtidig död. I det här fallet gav svälten i stället en positiv effekt.

– Det var första gången som man kunde säkerställa påverkan i tre generationer av något som vi misstänkte var epigenetiskt, säger Lars Olov Bygren.

Intressant könsskillnad

När forskarna studerade 300 Överkalixbor och deras drygt 1 800 äldre släktingar i två led såg de en intressant könsskillnad. Nu levande män fick ett skydd mot förtidig död enbart om det var farfadern som haft dåligt med mat i tioårsåldern. Kvinnor, däremot, skyddades bara i de fall som farmodern haft det.

– Vi tror att det är epigenetiska förändringar på könskromosomerna X och Y som ligger bakom könsskillnaderna, säger Lars Olov Bygren om resultaten.

Nästa steg blir att samla in blodprover från de i dag kvarvarande omkring sextio Överkalixbor som föddes år 1935, fjärde generationen efter de tidigaste svältåren. Den svenska forskargruppen har också inlett ett treårigt projekt där de ska undersöka 55-åringar i Skellefteå, omkring 800 både friska personer och sådana som har diabetes och hjärt-kärlsjukdomar. Tanken är att sedan gå tillbaka till deras förfäder och se om dessa skiljer sig åt i fråga om tillgång på mat under viktiga perioder i barndomen. Forskarna söker också pengar för att se om gruppernas arvsmassa skiljer sig åt med avseende på metyleringar och vilka gener som i så fall är påverkade.

Synar Leningrads belägring

För att studera svensk svält måste man som synes gå relativt långt tillbaka i tiden. Därför har svenska forskare i stället undersökt hur andra världskriget påverkade människor i länder österut. Mer känd än den nederländska hungervintern och definitivt mer långvarig var belägringen av Leningrad, nu Sankt Petersburg. Mellan september 1941 och januari 1944 var staden avskuren från omvärlden, och många har vittnat om kölden och hungern.

Denny Vågerö, professor i medicinsk sociologi vid Stockholms universitet, har tillsammans med ryska kolleger samlat in uppgifter om knappt 5000 personer, varav en tredjedel bodde i staden under denna period. Vid hälsoundersökningar år 1978 och senare visar det sig att de som svalt under eller nära puberteten hade högre blodtryck än de som förskonats från svält under denna period, alltså en negativ effekt.

Gruppen från Leningrad har följts löpande fram till år 2005, och forskarna har funnit att dessa personer även hade högre dödlighet i hjärt-kärlsjukdomar. Männen löpte hela 70 procents högre risk att drabbas av stroke. Hos kvinnorna visade sig i stället risken för bröstcancer vara högre, något som nyligen presenterades i International Journal of Cancer.

– Vår tolkning är att det sker något slags ”omprogrammering” kring puberteten som ger avtryck även fem decennier efteråt. Epigenetik är ju ett sätt att förstå kopplingen mellan gener och miljö, säger Denny Vågerö.

För en utomstående verkar denna grupp människor kunna ge forskarna svar på många frågor. Dock har det, bland annat på grund av rysk lagstiftning, inte varit möjligt att samla in ytterligare data om exempelvis dödsorsaker eller att ta blodprover. År 2005 är också preliminärt slutdatum för studien, och det är oklart vad som händer framåt. En anledning är att gruppens ryske medarbetare Dmitri Sjestov, som sedan år 1978 ansvarat för arbetet i Sankt Petersburg, börjar bli gammal. Som pojke bodde han själv i Leningrad under belägringen, och för sin svenska kollega har han berättat att det faktum att hans mamma arbetade i ett bageri gjorde att han överlevde.

Nu har det gått att i generna spåra det som Denny Vågerö bara anade när han i tidiga studier, publicerade år 1994 i tidskriften Lancet, jämförde svenska tvillingpar. Den tvilling som är längst vid 18 års ålder visade sig löpa mindre risk att dö i hjärtsjukdom än sitt kortare syskon. Troligen avspeglar kroppslängden hur mycket näring som barnet fått under sin tidiga utveckling.

– På den tiden tänkte vi inte i termer av epigenetik, men det känns ju i dag som en rimlig tolkning, säger Denny Vågerö.