Kvinnor, klimakteriet och alzheimer

Så här börjar minnesförlust, berättar Sophie: Du kommer till jobbet och har glömt att du egentligen borde vara på ett frukostmöte med en kund. Du glömmer namnen på grannarna. Du går in i ett rum utan att ha en aning om varför du är där.

Sophie, som egentligen heter något annat, är advokat och strax över 50 år. Hon har lidit av värmevallningar och nattliga svettningar, båda kopplade till klimakteriet, men glömskan beskriver hon som mycket värre. Vad hade hänt med hennes hjärna?

Lisa Mosconi, chef för Women’s Brain Initiative och biträdande chef vid Alzheimer’s Prevention Center i New York, har kanske svaret. Hon har analyserat tusentals bilder tagna med PET-kamera (positronemissionstomografi) på patienter under klimakteriet och sett hur ämnesomsättningen i deras hjärnor förändras över tid.

– Före klimakteriet är energinivån i hjärnan hög, säger Lisa Mosconi och visar bilder från en PET-skanning av en ung kvinnas hjärna.

Den lyser av röda och orange fläckar som betyder hög omsättning av glukos – en indikator på att hjärncellerna har hög aktivitet. Under klimakteriet, från någon gång i mitten till slutet av 40-årsåldern, minskar hjärnans glukosomsättning med 10–15 procent eller mer. Förändringen ses på PET-bilderna. Röda och orange fläckar lämnar plats för gula och gröna, som betyder lägre upptag och omsättning av glukos.

– Senare, efter klimakteriet, minskar glukosomsättningen med mellan 20 och 30 procent, ibland mer, säger Lisa Mosconi, och visar den sista bilden.

Nu syns det tydligt att de gröna fläckarna har tagit över.

Omsättningen av glukos i den unga kvinnans hjärna styrs huvudsakligen av hormonet östrogen. Minskningen av detta hormon under klimakteriet leder till vad Lisa Mosconi kallar ”hjärnans energikris”.

Någon gång under den minst sju år långa övergångsåldern upplever 60 procent av alla kvinnor en kognitiv försämring: plötslig förvirring, koncentrationssvårigheter och glömska. Det är inte konstigt. Det krävs energi för att skapa kopplingar i hjärnan. När östrogennivåerna och därmed hjärnans glukosomsättning minskar, försvåras bildningen av nya kopplingar, synapser, mellan hjärnans nervceller.

Lyckligtvis är försämringen tillfällig. Kvinnor återhämtar sig med intellektet i behåll eftersom hjärnan kompenserar genom att utnyttja andra energikällor än glukos.

Även om alzheimerforskning med fokus på kvinnor har fått högsta prioritet, finns det fortfarande alltför många obesvarade frågor när det gäller kvinnospecifika riskfaktorer, symptom, förebyggande åtgärder och svar på behandlingar av sjukdomen. Varför är risken att drabbas av sjukdomen en på fem för 65-åriga amerikanska kvinnor medan risken för män vid samma ålder är en på nio? Amerikanska kvinnor lever i genomsnitt fem år längre än män, men ”livslängd ger inte hela förklaringen till den högre frekvensen och risken,” konstaterade en expertpanel med representanter från Society for Women’s Health Research i en analys från 2018.

En annan fråga är varför kvinnor med e4-varianten av genen ApoE (ApoE4), som ökar risken för alzheimer, utvecklar sjukdomen vid en yngre ålder jämfört med män som bär på samma genvariant? Vad är det i kvinnors biologi och livserfarenheter som gör dem mer sårbara?

Klimakteriehypotesen – att minskade östrogennivåer under övergångsåldern gör hjärnan mer sårbar för framtida skador – kan erbjuda svar på frågorna. Om Lisa Mosconi och andra forskare har rätt, kan Sophie och miljontals kvinnor i hela världen som går igenom klimakteriet ha nytta av livsstilsförändringar och möjligen, även om det är kontroversiellt, hormonterapi för att förebygga Alzheimers sjukdom.

– Det är svältläge, säger Roberta Diaz Brinton, chef vid Center for Innovation in Brain Science vid University of Arizona, när hon beskriver vad som händer då östrogenet minskar och de gröna fläckarna breder ut sig på PET-bilderna från hjärnorna hos kvinnor under klimakteriet.

Östrogen har många olika funktioner i hjärnans energiomsättning, förklarar hon. Som signalmolekyl, med receptorer över hela hjärnan, reglerar östrogen mitokondrierna, som i sin tur genererar energi till cellerna så att nya nervförbindelser kan bildas.

Östrogen aktiverar också de enzymer som får synapserna att fungera, och underlättar transporten av glukos från blodet till hjärnan och från hjärnan och dess celler, nervcellerna och gliacellerna, som stöder och skyddar nervcellerna.

Roberta Diaz Brintons forskning på åldrande mushonor visar att när östrogennivåerna faller och glukosomsättningen saktar ner, anpassar sig hjärnan genom att använda ketonkroppar som kompletterande energikälla. Ketonkroppar är substanser som bildas av fettsyror, i det här fallet från vit hjärnsubstans inklusive myelinskidor som skyddar nervtrådarna. Denna förändring som ses hos möss är i själva verket en form av självkannibalism. I viss mån sker denna process även hos kvinnor, och de som använder mer ketonkroppar som energikälla i sina hjärnor kan drabbas av mer omfattande nedbrytning av vit hjärnsubstans, och därmed högre demensrisk.

Ibland sammanfaller energiunderskott i hjärnan med utvecklingen av hårda avlagringar, plack, som består av proteinet beta-amyloid. Plack förekommer även i helt normalfungerande hjärnor, men alla personer med alzheimer har plack.

Man tror att placken stör nervsignalerna. I hjärnan hos alzheimerpatienter förekommer plack ofta tillsammans med tau, ett slingrigt protein som lindar sig kring cellkärnorna och dödar cellerna genom att skära av deras näringstransport. Låga östrogennivåer ökar också genomsläppligheten i blod-hjärnbarriären, vilket innebär att hjärnan kan exponeras för toxiner eller infektioner. Dessa kan i sin tur aktivera ett aggressivt immunsvar och frigöra proteiner som ger upphov till ny plack.

– Jämfört med kvinnor i 40- och 50-årsåldern har mäns hjärnor inte åldrats märkbart och färre män har plack vid samma ålder, säger Lisa Mosconi. En förklaring är att testosteron, precis som östrogen, skyddar nervcellerna, och halten av testosteron sjunker aldrig lika brant eller plötsligt hos män i övergångsåldern som östrogenet hos kvinnor. Denna skillnad kan kanske hjälpa till att förklara varför färre män får Alzheimers sjukdom.

För att lättare identifiera kvinnor i riskgruppen har forskare börjat studera kopplingen mellan alzheimer och livslång exponering för östrogen. Forskarna mäter östrogenexponeringen under den fertila åldern, det vill säga tiden från den första menstruationen till den sista. En storskalig studie med 15 754 deltagare från hälsovårdskonsortiet Kaiser Permanente visar att kvinnor med en fertil period på 21 till 34 år har 26 procent högre risk att utveckla demens jämfört med kvinnor med en fertil period på 39 till 44 år. Det pekar mot att kvinnor som får mens sent eller kommer tidigt i klimakteriet skulle ha större risk för demens.

Men många faktorer påverkar kvinnors livslånga östrogenexponering och forskningen om dessa är otillräcklig. Till exempel höjs kvinnans östrogennivåer drastiskt under graviditeten, men efter att hon fött barn sjunker östrogennivån och håller sig under flera år på en lägre nivå än hos kvinnor som aldrig varit gravida. Studier som försökt koppla antalet födslar till risken för alzheimer har gett motstridiga resultat. Över 100 miljoner kvinnor globalt tar p-piller som hämmar äggstockarnas hormonproduktion. Ändå vet vi förvånansvärt lite om deras långsiktiga effekter vad gäller demensrisk.

Sophie som började använda p-piller när hon kom in i puberteten och som aldrig har fött barn säger att hennes minnesförluster var som värst under klimakteriets sista år. Ofta hade hon fler än tre värmevallningar i timmen. Så stora besvär är förknippade med sämre reglering av hjärnans glukosomsättning, större förlust av vit hjärnsubstans och en potentiellt förhöjd risk för demens senare i livet. Sophies doktor skrev ut en ny medicin som innehöll en kombination av östrogen och progesteron (progesteron har en skyddande effekt på livmodern). Sophie beskriver effekten som en: ”kuslig mirakelkur”. Värmevallningarna avtog, och plötsligt kom hon ihåg frukostmötena igen.

Borde då inte alla kvinnor i klimakteriet ta hormoner för hjärnhälsan? Verkligheten är mer nyanserad. I början av 2000-talet redovisade National Heart Lung, and Blood Institute resultaten från sin omfattande studie Women’s Health Initiative. En delstudie av minnet visade att hormonbehandling, vanligtvis med östrogen plus en typ av progesteron, kan kopplas till en ökad risk för bröstcancer, stroke, hjärtsjukdomar och blodproppar – och tvärtemot alla förväntningar – dubblerad risk för demens. Sedan dess har forskare funnit brister i studien. Kvinnorna fick en typ av östrogen som tros skydda hjärncellerna sämre än den typ som vanligtvis används i dag. Men ett större problem var att kvinnorna var 65 år eller äldre när de startade hormonbehandlingen.

Östrogenets effekt avgörs av vid vilken ålder kvinnan påbörjar hormonbehandlingen. Om nervcellerna fungerar som de ska, svarar de på östrogen. Om nervcellerna är för gamla eller har lidit av östrogenbrist för länge, svarar de inte längre på hormonet eftersom signalvägarna försämrats och receptorerna slutat att fungera. Då kan östrogentillskott till och med förvärra nervskadorna. För att hormonbehandlingen ska vara till nytta och inte till skada, måste den påbörjas under den så kallade kritiska perioden, vanligen inom fem år från den sista menstruationen, säger Roberta Diaz Brinton.

Flera observationsstudier av patienter som tagit hormoner i minst tio år har försökt att belägga hypotesen om ett kritiskt fönster. Resultaten spretar från 30 procents lägre risk för alzheimer i en studie från Utah, USA, där behandlingen påbörjades inom fem år efter sista menstruationen, till 9–17 procents ökad risk i en färsk, finsk studie där åldern vid behandlingens början inte verkade påverka risken. Vilka resultat ska man tro på? Det vet inte forskarna. Även om de anser att hormonbehandling är säkert och effektivt för många kvinnor i början av klimakteriet, råder det oenighet om behandlingen skyddar mot demens, då orsakssambanden beror på många olika faktorer.

– Det behövs fler kliniska studier, särskilt på kvinnor som påbörjar hormonterapi före sista menstruationen, säger Lisa Mosconi.

De kvinnor, som liksom Sophie, får de mest omfattande klimakteriesymptomen kan ha svårt att anpassa sig till de lägre östrogennivåerna. För dem skulle hormonbehandling kunna förhindra skador på hjärncellerna under övergången till klimakteriet.

– Klimakteriet orsakar inte alzheimer. Det är snarare en sårbar period – särskilt för kvinnor med underliggande riskfaktorer, säger Roberta Diaz Brinton.

Vid en första anblick är dess koppling till alzheimer inte självklar. Genomsnittskvinnan får sin sista menstruation vid 51 år medan den genomsnittliga åldern för en alzheimerdiagnos är 70 till 75 år. Det innebär ett glapp på så där 20 år. Men det så kallade prodromalstadiet – tiden från de första sjukdomstecknen, som plack, till fullständig kognitiv nedsättning – varar också i ungefär 20 år.

– Kanske är det bara en slump att tidsintervallen sammanfaller, anmärker Roberta Diaz Brinton.

– Men jag tror inte det.

Finns det då andra sätt än PET-undersökning av hjärnan för att tidigt förutsäga risken för en frisk kvinna att utveckla alzheimer? I en studie som publicerades 2016 delade Roberta Diaz Brinton och hennes kollegor in 500 friska kvinnor som passerat klimakteriet i tre kategorier: de som var helt friska, de som enbart hade ett på gränsen till förhöjt blodtryck och de som hade påverkad blodsockerreglering och blodfettsprofil. Bara den sista gruppen fick betydligt sämre resultat på minnestester.

Tekniskt sett befann sig dessa personers blodsocker- och blodfettsvärden fortfarande inom gränsen för det normala, men det fanns tecken på att deras hälsa gick åt fel håll. Blodsockernivåerna i denna grupp närmade sig förstadiet till diabetes, ett tillstånd som plågar nästan 30 procent av alla kvinnor, och som i sig är kopplat till kognitiv nedsättning.

Efter en måltid krävs insulin för att socker, i form av glukos, ska kunna tas upp av cellerna för att användas som energi. Hos en person med förstadiet till diabetes krävs allt mer insulin för att cellerna ska kunna ta upp glukos, vilket kallas för ökad insulin-resistens.

När hjärncellerna blir resistenta mot insulin, tar de upp glukos, men kan inte använda det. Tillsammans med inbromsningen av glukosomsättningen under klimakteriet kan det bidra till att nervcellerna bryts ner. För många kvinnor blir det här en övergångsfas till typ 2-diabetes, vilket nästan dubblerar risken för alzheimer. Över 80 procent av alla alzheimerpatienter har förhöjd insulinresistens.

Till östrogenets hälsosamma effekter hör reglering av kolesterol. Östrogen ökar andelen av det ”goda” HDL-kolesterolet och minskar andelen av det ”onda” LDL-kolesterolet som orsakar fettinlagringar i artärerna. APOE-genen styr kolesterolets omsättning och dess transport till hjärncellerna, neuronerna. Personer med genvarianten e4 har naturligt högre nivåer av LDL-kolesterol i blodet, vilket leder till att artärerna blir stelare på grund av inlagringarna. När de löses upp av inflammatoriska processer kan de orsaka en omärkbar, så kallad ”tyst stroke”, som mer än dubblerar risken för alzheimer och andra former av demens.

Sömnen spelar också en nyckelroll i att reglera ämnesomsättningen, inklusive insulinkänsligheten. Sömnbrist påverkar därför kvinnor extra hårt, särskilt under klimakteriet. Under normal nattsömn rensar gliacellerna bort beta-amyloid- och tau-proteiner. Sömnbrist stör processen varvid proteinerna klumpar ihop sig och bildar plack, som leder till upphackad sömn som i sin tur minskar omsättningen av glukos som också stör sömnen. Allt detta skapar en negativ spiral som påskyndar nedbrytningen av hjärnceller. Återigen ökar ApoE4-genen risken: genbärare har mindre förmåga att rensa bort och bryta ner plack och tau.

Stress kan påverka samtliga riskfaktorer under klimakteriet. Ju mer långvarig stress kvinnor i åldersgruppen 40 till 59 år utsattes för, desto troligare var det att de utvecklade alzheimer fyra årtionden senare, visar en långtidsstudie som följde kvinnor under 35 år. Utöver stress drabbas kvinnor oftare av depression än män, något som förknippas med en dubbelt så hög risk för demens. Föga förvånande är kvinnliga ApoE4-bärare, som alltså har störst genetisk risk för alzheimers, fyra gånger mer mottagliga för klinisk depression än icke-bärare. Troligen beror det på större mängder plack i de delar av hjärnan som styr våra känslor.

2019 publicerade Roberta Diaz Brinton och hennes kollegor en uppföljning på sin studie, denna gång med APOE som en ny variabel. Liksom tidigare hade gruppen med sämst blodsocker- och blodfettsvärden också sämre resultat på vissa kognitiva tester. Men denna gång avslöjade analysen att ApoE4-genen var huvudorsaken till gruppens dåliga testresultat. Hos genbärarna förvärrades de negativa effekterna av Apo4 av deras dåliga metabola värden. Men när de fick hormonbehandling förbättrades deras metabola värden och resultaten på några av de kognitiva testerna.

Roberta Diaz Brinton ser ApoE4-genen som en: ”väckarklocka, inte en dödsdom”. Många kvinnor med ApoE4 har inte alzheimer. Studien visade att även i gruppen med bäst resultat på de kognitiva testerna fanns bärare av alzheimer-genen.

Minst en tredjedel av alla alzheimerfall kan kopplas till diabetes, fetma, dålig kost och andra faktorer som kan förebyggas och behandlas, enligt en ofta citerad studie från 2017 i The Lancet.

– Av det kan vi lära oss att god metabol hälsa stärker den kognitiva hälsan. Du kan inte ändra dina könskromosomer, din ålder eller uppsättning av gener men du kan förändra din metabola hälsa, och därmed din risknivå, sammanfattar Roberta Diaz Brinton.

Lisa Mosconi håller med. Alla, i synnerhet kvinnor i 40- och 50-årsåldern, bör ”känna till sina värden”, säger hon, och syftar på APOE-status, LDL-kolesterol, blodsocker, blodtryck med mera. Hon tror även på PET-undersökning.

– Jag hoppas att PET-skanning blir en del av den allmänna hälsokontrollen av alla medelålders kvinnor (och män) i förebyggande syfte, på samma sätt som vi undersöker bröst och livmoder, säger hon.

Hon återkommer till vikten av att förebygga sjukdomen, något som sällan talats om när det gäller alzheimer.

Huruvida hormonbehandling ska ges i förebyggande syfte är fortfarande omstritt. Enligt Roberta Diaz Brinton är individanpassad hormonbehandling som baseras på genetisk testning och dataanalys på väg. Läkare kommer snart att kunna anpassa behandlingen baserat på biomarkörer som: APOE-status, reproduktiv historik, klimakteriesymptom och andra faktorer. Och nya typer av hormonbehandling är under utveckling. Karyn Frick, hjärnforskare vid University of Wisconsin–Milwaukee och hennes medarbetare har utvecklat en ”nedskalad” typ av östrogen som ska minska risken för bröstcancer i samband med vanlig hormonbehandling. Läkemedlet, som ännu inte har genomgått kliniska tester, har visat lovande resultat i försök på möss.

– Det fungerar som en minnesförstärkare, säger Karyn Frick.

För alzheimerfall som inte kan förebyggas håller Roberta Diaz Brintons labb på att utveckla en behandling som kallas Allo som bygger på allopregnanolon, en naturligt förekommande steroid som stimulerar produktionen av nya hjärnceller.

Vid försök på möss med alzheimer reparerade Allo den kognitiva förmågan och återställde inlärningsförmågan och minnet. I en lovande fas 1-studie återbildades grå hjärnsubstans i hippocampus och inflammationen i hjärnan minskade hos patienter med mild demens. Roberta Diaz Brinton säger att en fas 2-studie med ApoE4-bärare, finansierad av National Institute on Aging, är planerad under senare delen av 2020.

Sedan 2016 kräver National Institute of Health att forskarna ska ta hänsyn till kön för att få finansiering. Eftersom alzheimer utvecklas så långsamt kommer det ta många år innan kvinnor kan få nytta av de nya studierna av de klimakterierelaterade förändringarna. Under tiden är det avgörande med förebyggande åtgärder. Bland annat rekommenderas ofta en i huvudsak vegetarisk kost med lågt innehåll av socker, transfetter och mättade fetter, fysisk träning, minskad stress och sju timmars plackrengörande sömn per natt, särskilt för medelålders kvinnor.

– Kvinnor tar hand om andra. Vi sätter oss själva sist, säger Roberta Diaz Brinton.

– Men vi kan inte fortsätta att skjuta upp hälsan.

Det här är en översatt artikel från Scientific American.