Därför kan vi inte kopieras

De senaste tio åren har vi forskare börjat förstå att arvsmassan kan förpackas på olika sätt och att detta styr vilka gener som är aktiva.

Att all styrning av generna inte är inskriven i arvsmassan förklarar varför enäggstvillingar, trots att de har likadan arvsmassa, inte är identiskt lika vare sig i utseende eller hur de drabbas av sjukdom.

Enäggstvillingar är naturens egna kloner. Att miljön påverkar hur generna avläses, gör att klonade djur (eller människor) aldrig blir en exakt kopia av den individ som arvsmassan ursprungligen kom från.

Två varv runt en boll

Denna kunskap är viktig för att kunna bemästra de sjukdomar som beror på störd genaktivitet. I en rad olika cancerformer har man exempelvis funnit kopplingar mellan sjukdomen och rubbningar i hur arvsmassan, DNA, är packad (se Nya vapen mot cancer, F&F 7/05).

I alla celler, från minsta encelliga jästsvamp till de celler som bygger upp växter och djur, är arvsmassan förpackad på samma sätt i cellkärnan. Den dubbelsträngade DNA-slingan är lindad nästan två varv runt en boll av proteiner, så kallade histonproteiner. En sådan enhet kallas nukleosom. Den trådformade DNA-molekylen binder samman nukleosomerna som i ett pärlband.

Histonbollen har långa svansar som sticker ut. Olika kemiska varianter av dessa histonsvansar styr hur DNA packas i cellerna. Gener som ligger i tätt packade DNA-segment kan inte avläsas, medan gener i mer fluffigt packat DNA kan läsas av. Hur tät packningen är hänger i sin tur samman med huruvida vissa kemiska grupper finns fästade på histonen. Detta styr arvsmassans aktivitet och kallas epigenetisk kodning. Den epigenetiska koden bevaras när en cell delar sig i två dotterceller, trots att den inte som den vanliga genetiska koden syns som ”bokstäver” i DNA. Såvitt vi vet i dag skapas den epigenetiska koden på nytt i varje individ under fosterutvecklingen.

Ett exempel på epigenetisk kodning är så kallad genomisk prägling (på engelska imprinting). För vart och ett av alla våra arvsanlag ärver vi gener från båda våra föräldrar, men i varje enskild cell kan bara den ena genen komma till uttryck. Den andra stängs av. Detta förklarar exempelvis varför en mula och en mulåsna ser olika ut. Båda är korsningar mellan häst och åsna, men medan mulan har en häst till mamma har mulåsnan en åsna (se Föräldrarnas gener turas om i våra celler, F&F 3/02).

Tvillingar mer olika med tiden

Den epigenetiska kodningen tycks alltså framför allt ske under fosterutvecklingen. Allt talar dock för att miljön kan förändra denna kodning livet igenom. Nyligen upptäckte spanska forskare att enäggstvillingar, som ju har exakt samma DNA-sekvens, även har liknande epigenetisk kodning vid födseln. Men med tiden ökar skillnaderna. Forskarna såg att den epigenetiska kodningen hos kromosomer från treåriga tvillingsyskon är mycket lika, medan kromosomerna hos femtioåriga tvillingar skiljer sig åt betydligt.

De fann också att de epigenetiska skillnaderna är fler mellan tvillingpar där de båda tvillingarnas levnadssätt skiljer sig åt, jämfört med tvillingar som lever på likartat vis.

Sjukdomar som delvis ärvs drabbar olika individer i olika grad, och detta gäller även enäggstvillingar. En trolig förklaring är att just miljöpåverkan, som kost, stress eller miljögifter, förändrar hur olika gener avläses.

Förra året fann kanadensiska forskare exempel på detta i försök med råttor. Hos råttungar som inte blir slickade och ompysslade av sin mor förändras den epigenetiska kodningen i en speciell gen som har att göra med stress. Förändringen innebär att genen tystas ner. Det gör att råttungarna får högre halter av stresshormoner, och de är också fegare när det gäller att utforska nya miljöer än sina syskon som haft en ”trygg” uppväxt.

Mönstret börjar skapas i fostret

Vid befruktningen bidrar faderns spermie och moderns äggcell med vardera en meter DNA. Här finns all den information som krävs för att en ny individ ska utvecklas. Befruktningen inleder ett formidabelt utvecklingsprogram där de sammansmälta könscellerna ger upphov till en första urcell. Den delar sig sedan och bildar i slutänden många olika celltyper i den färdigutvecklade människan. Vilken celltyp som de enskilda cellerna utvecklas till beror på var i fostret de befinner sig. På så sätt kommer organ och andra strukturer att hamna på rätt plats.

Varje steg i cellernas utveckling styrs noggrant av utvecklingsprogram som finns lagrade i arvsmassan. När programmet sätts i gång kan händelsekedjan liknas vid en lång rad dominobrickor som trillar på varandra i rätt ordning och förgrenas i ett komplext tredimensionellt mönster.

Processen styrs av proteiner som binder till speciella DNA-segment där olika gener ligger. När generna aktiveras, märks svansarna på deras histoner med en epigenetisk kod.

Den kemiska märkningen av histonerna tjänar som ett minne. Detta minne gör att varje enskild cell håller vissa gener aktiva. Aktiva gener ger upphov till proteiner som bygger upp cellen och ger den dess egenskaper. Därmed styr histonkoden indirekt beteendet hos varje celltyp. Den bibehåller det mönster av aktiva och passiva gener som utgör varje celltyps identitet. På så vis kommer en nervcell att ha sina speciella egenskaper, medan en vit blodkropp har helt andra egenskaper, trots att de båda innehåller precis samma arvsmassa.

Så tystas arvsmassan

Hur går då nedtystningen av gener till mer i detalj? Allt sker i cellkärnan där arvsmassan lagras ihoprullad runt histoner. I de delar av arvsmassan som stängs av är histonsvansarna märkta med speciella mönster av kemiska varianter. Dessa mönster lockar till sig nedtystande proteiner. När flera nedtystande proteiner samlas på samma plats binder de, förutom till histonsvansarna, också till varandra. Det gör att DNA-histonfibern dras ihop till en mycket tät struktur. Ytterligare enzymer lockas dit som sätter fast fler kemiska grupper, främst metylgrupper. På så sätt sprids nedtystningen av DNA. Varje gen omgärdas dock av speciella sekvenser av arvsmassa som stoppar upp nedtystningen. Det gör att bara en gen i taget kan tystas ner.

Bilden är en helt annan i de delar av arvsmassan där histonerna är märkta med kemiska grupper som aktiverar. De lockar till sig proteiner som ser till att hålla DNA-tråden lösare packad och därmed tillgänglig. Då kan speciella proteiner som läser av arvsmassan komma åt att binda sig till DNA-tråden. I förlängningen tillverkas de proteiner som de avlästa generna står som mall för.

En miljon varianter

Som nämnts ovan är det olika enzymer som kopplar kemiska grupper till speciella aminosyror på histonsvansarna. En rad olika enzymer kan sätta fast aktiverande acetylgrupper medan andra enzymer tar bort dem. På liknande sätt kan olika enzymer sätta dit eller ta bort metylgrupper. Därmed uppstår en finstämd jämvikt som reglerar om gener är avstängda eller påslagna. I framtiden kan man tänka sig att dessa enzymer utgör möjliga måltavlor för läkemedel mot sjukdomar som beror på rubbad genaktivitet, till exempel vissa typer av cancer.

Det finns också mängder av ställen där histonerna kan få kemiska grupper fastsatta – teoretiskt kan antalet kombinationer av epigenetisk kodning inom en enda nukleosom uppgå till över en miljon! Hur många kombinationer som verkligen kommer till användning i den levande cellen vet vi inte i dag.